La maladie à coronavirus 2019 (COVID-19) est une maladie virale transmissible causée par le coronavirus 2 du syndrome respiratoire aigu sévère (SRAS-CoV-2), l’agent pathogène responsable de la pandémie mondiale en cours. Le virus a été détecté pour la première fois à Wuhan, en Chine, fin 2019 et à ce jour, il a causé plus de 109 millions d’infections dans le monde.
Avec plus de 2,4 millions de décès, ce virus peut provoquer des maladies graves dans certains groupes à haut risque tels que ceux atteints du syndrome métabolique, du diabète, des maladies cardiovasculaires et d’un indice de masse corporelle (IMC) anormalement élevé. Une nouvelle pré-impression sur le bioRxiv * Le serveur décrit les caractéristiques communes de cette affection avec le cancer du poumon.
Sommaire
Cancer du poumon
Le cancer du poumon est la principale cause de décès parmi tous les cancers dans le monde. Bien que le tabagisme soit le facteur de risque dominant, il peut également affecter les personnes qui ne fument pas. Des recherches récentes montrent que le COVID-19 et le cancer du poumon partagent des symptômes, des critères de diagnostic et une gestion communs.
Par exemple, les deux sont plus susceptibles de se produire chez les personnes âgées et chez celles souffrant de problèmes de santé sous-jacents. Les facteurs de risque du COVID-19 comprennent les personnes atteintes de cancer du poumon, de maladie pulmonaire obstructive chronique (MPOC) et celles traitées pour un cancer. Les première et troisième catégories peuvent présenter un risque accru en raison de l’immunosuppression. La mauvaise fonction pulmonaire chez les patients atteints d’un cancer du poumon peut vicier le résultat du COVID-19 dans ce groupe.
Infection par le SRAS-CoV-2
Le SRAS-CoV-2 est connu pour irriter la muqueuse des voies respiratoires et, avec la progression de la maladie, l’infection touche les poumons. Le résultat est une inflammation sévère des alvéoles et des tissus environnants, associée à une accumulation de liquide dans les poumons.
La pneumonie peut être exacerbée et les poumons se remplissent encore plus de liquide, de mucus, de sang et de cellules immunitaires. Lorsque la réponse immunitaire devient exagérée, le corps a besoin de plus d’oxygène pour produire plus d’énergie.
C’est le mécanisme sous-jacent à l’essoufflement et à la fréquence respiratoire élevée. La tempête de cytokines sous-jacente au COVID-19 grave et critique est responsable du développement du syndrome de détresse respiratoire aiguë (SDRA). Les niveaux exagérés de cytokines pro-inflammatoires conduisent à des lésions multi-organes, une caractéristique de la maladie critique associée à un taux de mortalité élevé.
Analyse des interactions protéines-protéines
Les virus s’adaptent à leur hôte préféré, après l’infection en prenant le contrôle de la machinerie cellulaire afin de se répliquer, de produire des protéines virales et d’échapper à la réponse immunitaire cellulaire en provoquant des changements dans les facteurs cellulaires les plus importants. L’étude actuelle a utilisé une analyse informatique de l’activité interconnectée des protéines de la cellule hôte avec les protéines virales – les données d’interaction protéine-protéine (PPI).
Cela a été suivi par une analyse du réseau de gènes pour identifier les voies d’interaction. L’objectif était de développer de nouvelles avenues pour le traitement du cancer en identifiant les gènes du noyau qui participent à l’évolution clinique du COVID-19 et du cancer du poumon.
Gènes Hub
Ils ont identifié dix gènes concentrateurs, tous impliqués dans la communication cellulaire, les voies métaboliques, les réponses aux stimuli et les voies de régulation. Les dix gènes essentiels étaient ALB, CXCL8, FGF2, IL6, INS, MMP2, MMP9, PTGS2, STAT3 et VEGFA.
La majorité d’entre eux participent également à la prolifération et au développement cellulaires, à l’organisation cellulaire, aux processus au niveau de l’organisme multicellulaire, à la croissance et à la reproduction.
En ce qui concerne le composant cellulaire codé, la plupart de ces gènes se sont révélés être exprimés de manière extracellulaire, mais également dans les espaces membraneux et dans le complexe noyau et appareil endoplasmique réticulum-Golgi.
Par fonction moléculaire, tous ont participé à la liaison aux protéines, avec six à la liaison ionique. Seuls deux gènes ont participé à la liaison des acides nucléiques, à l’activité antioxydante et à l’activité hydrolase.
Plusieurs gènes se chevauchant dans les deux conditions se sont avérés être impliqués dans la régulation de la prolifération des muscles lisses et de la migration cellulaire et des régulateurs des chimiokines, des facteurs de croissance et d’autres molécules régulatrices des cytokines.
Beaucoup d’entre eux sont profondément impliqués dans le cancer de la vessie, les complications diabétiques, diverses voies de signalisation, l’hépatite B, l’infection à herpèsvirus associée au sarcome de Kaposi et l’infection à cytomégalovirus.
Fonctions individuelles des gènes hub
Le ligand 8 de chimiokine du motif CXC (CXCL8) est un médiateur majeur de la réponse inflammatoire, tandis que le facteur de croissance des fibroblastes 2 (FGF2) est impliqué dans le développement des membres et neurologique, la prolifération cellulaire et la croissance tumorale
L’interleukine 6 (IL6) code une cytokine pro-inflammatoire qui induit également la prolifération des cellules B. Avec CXCL8, il est libéré à des niveaux élevés pendant COVID-19, déclenchant la tempête de cytokines. Avec cette voie commune, les patients atteints d’un cancer du poumon courent un risque particulièrement élevé de décès suite à une infection par le SRAS-CoV-2.
Matrix Metallopeptidase 2 (MMP2) et MMP9 sont des enzymes zinc-dépendantes qui dégradent les composants de la matrice extracellulaire et les protéines de transduction du signal. La MMP2 est unique en ce qu’elle est sensible à l’activation sur la membrane cellulaire.
La MMP-9 est nettement augmentée dans les maladies pulmonaires dans lesquelles le remodelage tissulaire est une caractéristique, y compris l’asthme et la MPOC, ou la fibrose pulmonaire. Il est libéré par les neutrophiles lors de lésions pulmonaires aiguës, provoquant un gonflement des tissus et une perte de l’intégrité de la barrière alvéolaire-capillaire. Il favorise également la migration cellulaire inflammatoire et la destruction des tissus pulmonaires.
En tant que telles, les thérapies visant spécifiquement cette enzyme ou l’activation des neutrophiles pourraient jouer un rôle clé dans la gestion de la maladie pulmonaire liée au COVID-19. Des recherches antérieures indiquent qu’il pourrait être un marqueur précoce d’insuffisance respiratoire chez ces patients, ce qui souligne la contribution de ces processus de remodelage et de fibrose à ce résultat.
La prostaglandine-endoperoxyde synthase 2 (PTGS2) est la clé de la voie de biosynthèse des prostaglandines, probablement dans l’inflammation et la prolifération cellulaire. Il a été suggéré précédemment de faire partie du mécanisme par lequel le cancer du poumon non à petites cellules (NSCLC) apparaît, avec la furine, une protéase qui, dans des conditions dérégulées, augmente la croissance tumorale en augmentant la biodisponibilité des facteurs de croissance et des hormones. La furine est également connue pour cliver le pic de SRAS-CoV-2 en ses sous-unités pour accomplir l’entrée virale et l’infection.
Le transducteur de signal et activateur de transcription 3 (STAT3) fait partie d’une famille de protéines activées à sa forme dimère par des cytokines et des facteurs de croissance. Les dimères agissent comme des activateurs de transcription dans le noyau cellulaire. Cette molécule régule de nombreuses voies immunitaires et inflammatoires et est impliquée dans l’émergence de nombreux cancers.
Lors d’une infection virale, STAT3 est hyperactif en réponse aux composants viraux, comme dans COVID-19. Cela déclenche la libération de CXCL10, MMP9 et PAI1, à partir de cellules alvéolaires de type 2. PAI-1 se trouve à des niveaux élevés dans les NSCLC. Une cascade en spirale d’activation de STAT3 et PAI-1 se produit dans le COVID-19 sévère et est liée à de très mauvais résultats.
Le facteur de croissance endothélial vasculaire A (VEGFA) est une protéine qui stimule la différenciation et la prolifération endothéliales, provoquant une croissance vasculaire dans des situations normales et anormales. Le COVID-19 est connu pour être associé à des taux élevés de VEGFA dans le liquide de lavage bronchoalvéolaire (BALF).
Les récepteurs de neuropiline NRP1 et NRP2 sont régulés à la hausse dans les tissus pulmonaires, et des recherches antérieures montrent que la protéine de pointe du SRAS-CoV-2 utilise la signalisation NRP1 pour augmenter la douleur médiée par le VEGFA. Ainsi, une douleur diffuse pourrait être un symptôme précoce du COVID-19.
L’albumine (ALB) code la protéine plasmatique la plus abondante, avec une multitude de fonctions essentielles. Un COVID-19 sévère est souvent lié à une hypoalbuminémie. On pense que la production d’albumine dans le foie est supprimée par la libération exagérée de cytokines inflammatoires dans cette condition.
Un faible taux d’albumine prédit donc un COVID-19 sévère et la mort chez les patients plus âgés hospitalisés. La faible pression oncotique du plasma secondaire à la perte d’albumine dans l’espace extracellulaire peut exacerber la pression oncotique dans cet espace, aggravant le SDRA.
L’insuline (INS) est essentielle au métabolisme énergétique normal du corps. Cette hormone peptidique favorise également l’expression de l’ACE2 via la modulation de la protéase atténuante de la désintégrine et de la métalloprotéase (ADAM-17).
ADAM-17 participe à de nombreuses fonctions biologiques, telles que l’excrétion de l’ectodomaine ACE2. Ainsi, il peut entrer en compétition avec la protéase TMPRSS2 qui clive le récepteur ACE2 dans la cellule. TMPRSS2 amorce également le pic de SARS-CoV-2 pour l’entrée virale. Les inhibiteurs de cette enzyme peuvent ainsi empêcher l’entrée virale.
Conclusion
L’étude montre l’importance des interactions protéine-protéine et de l’analyse du réseau pour découvrir comment les protéines se comportent lors d’une infection par le SRAS-CoV-2 chez les patients atteints d’un cancer du poumon. Les dix gènes concentrateurs communs aux deux conditions ont été identifiés.
La plupart de ces gènes codent pour des protéines intimement impliquées dans les voies biologiques. Ces connaissances peuvent faire progresser la compréhension du COVID-19, du cancer du poumon et des thérapies contre ces deux conditions.
*Avis important
bioRxiv publie des rapports scientifiques préliminaires qui ne sont pas évalués par des pairs et, par conséquent, ne doivent pas être considérés comme concluants, guider la pratique clinique / les comportements liés à la santé, ou traités comme des informations établies.
