Dans une récente étude publiée sur bioRxiv* serveur de pré-impression, les chercheurs ont développé une souche de coronavirus 2 du syndrome respiratoire aigu sévère (SRAS-CoV-2) hautement pathogène adaptée à la souris pour modéliser la maladie à coronavirus légère, modérée ou sévère 2019 (COVID-19). Ils ont utilisé ce modèle pour étudier l’altération dépendante de l’âge de l’immunité à l’interféron (IFN) et l’aggravation du COVID-19 chez des souris de type sauvage C57 noir 6 (C57BL/6) standard (wt).
De petits modèles animaux imitant la maladie humaine pourraient aider à fournir de nouvelles informations sur le mécanisme pathologique critique qui entraîne la virulence du SRAS-CoV-2 en fonction de l’âge. De plus, ils pourraient aider à concevoir des stratégies de traitement et de prévention immunomodulatrices pour les personnes à haut risque de développer une COVID-19 sévère.
Sommaire
À propos de l’étude
Dans la présente étude, les chercheurs ont analysé le rôle individuel et combiné des IFN de type I et III dans la limitation de la réplication du SRAS-CoV-2 chez les souris dépourvues de type I fonctionnel (Ifnar1-/-) ou les récepteurs IFN de type III (Ifnlr1-/-) et souris C57BL/6 wt infectées par MA SARS-CoV-2.
L’équipe a comparé des coupes de tissus des voies respiratoires supérieures et des échantillons de poumons d’Ifnar adultes et âgés infectés1 -/- souris pour évaluer le phénotype de maladie dépendant de l’âge de MA SARS-CoV-2. Ils ont effectué des analyses de transcriptome à l’aide d’échantillons pulmonaires d’adultes et d’Ifnar âgés infectés ou simulés traités1-/- souris. De plus, les chercheurs ont effectué des analyses d’enrichissement d’ensembles de gènes (GSEA) comparant des Ifnar adultes et âgés simulés traités ou infectés1-/- souris.
Résultats de l’étude
Les souris adultes C57BL/6 ont initié une réponse immunitaire innée et adaptative rapide associée à une expression élevée d’IFN-γ et faible d’interleukine-10 (IL-10). Une réponse rapide a limité les titres viraux dans les poumons, facilité une clairance virale rapide et efficacement empêché la progression vers une maladie grave.
Les souris adultes C57BL/6 dépourvues de type fonctionnel I (Ifnar1-/-) ou les récepteurs IFN de type III (Ifnlr1-/-) avaient environ 10 fois plus de charges virales dans les poumons et les voies respiratoires supérieures. Notamment, Ifnlr1-/- les souris ont continué à avoir des titres viraux élevés dans leurs poumons cinq jours après l’infection (dpi). À l’inverse, dans les cinq jours par pouce, les souris WT avaient éliminé l’infection par le SRAS-CoV-2.
Perte de la signalisation IFN de type I et de type III dans Ifnar1-/- Ifnlr1-/- les souris ont conduit à une réplication virale excessive et prolongée dans les voies respiratoires supérieures et les poumons. Les analyses immunohistochimiques ont confirmé la persistance prolongée du virus dans l’Ifnar1-/- Ifnlr1-/- souris par rapport aux souris WT, avec de graves dommages aux tissus pulmonaires et à l’épithélium bronchique.
En revanche, l’Ifnar1 adulte-/- Ifngr1-/- les souris dépourvues de signalisation IFN fonctionnelle de type I et de type II ont montré une perte de poids sévère et des taux de survie médiocres comme leurs homologues âgés. Ainsi, démontrant un rôle déterminant des réponses IFN diminuées de type I et de type II entraînant la virulence dépendante de l’âge du SRAS-CoV-2. Fait intéressant, les souris wt âgées n’ont montré aucune perte de poids par rapport aux témoins adultes.
Ensemble, ces résultats ont montré que les réponses IFN de type I et de type III selon l’âge se synergisent pour limiter la réplication excessive du SRAS-CoV-2, accélérer la clairance du virus et la protection contre les maladies symptomatiques chez les souris âgées.
Chez les animaux adultes et âgés, les dommages aux tissus pulmonaires étaient presque identiques, indiquant une altération fonctionnelle du poumon âgé infecté. Une autre explication plausible pourrait être que les souris âgées souffraient d’une manifestation de maladie systémique due à une tempête de cytokines ou à une dissémination virale vers d’autres organes. En conséquence, les analyses quantitatives d’amplification en chaîne par transcription inverse-polymérase (RT-qPCR) ont révélé des niveaux élevés d’acide ribonucléique viral (ARN) dans le cœur et le cerveau de souris âgées, mais pas de cellules virales positives à l’ARN, indiquant que le SRAS-CoV-2 ne se propage pas systémique chez les animaux âgés.
Les données de la GSEA ont montré que l’augmentation de la réplication virale en fonction de l’âge était indépendante de la signalisation IFN de type I et III, mais corrélée à la production d’IFN-γ, à l’immunité à médiation cellulaire tueuse naturelle (NK) et à l’activation des cellules immunitaires.
Alors que les IFN de type I et de type III sont produits principalement par les dendritiques (DC) lors de l’activation des récepteurs de reconnaissance de formes (PRR), les cellules NK et T synthétisent l’IFN-γ, avec l’implication des facteurs de transcription, Eomes et T-bet. Les souris adultes avaient des niveaux d’expression significativement accrus de T-bet dans leurs poumons infectés par rapport aux souris âgées.
conclusion
L’étude actuelle a souligné la nécessité de poursuivre les recherches pour déterminer les voies et les types de cellules impliqués dans l’infection par le SRAS-CoV-2, en identifiant spécifiquement les cellules qui produisent différents types d’IFN.
L’IFN-γ ou l’IFN-λ seul a eu un succès limité dans la prévention du COVID-19 sévère et de la létalité associée. Cependant, un traitement exogène par une combinaison d’IFN-γ ou d’IFNλ chez des animaux de laboratoire a empêché l’altération des réponses immunitaires cellulaires liée à l’âge, compensé l’immunité antivirale intrinsèque aux cellules compromise dans les cellules épithéliales et amélioré la migration des DC dans les ganglions lymphatiques drainants facilitant la cellule T. Activation.
À l’heure actuelle, les traitements IFN-γ et IFN-λ sont déjà en cours d’évaluation dans divers contextes cliniques. L’IFN-γ est homologué pour traiter la maladie granulomateuse chronique et est en cours d’évaluation pour le traitement de la fibrose pulmonaire idiopathique. De même, un essai clinique récent a démontré l’efficacité du traitement IFN-λ pour accélérer la clairance du SRAS-CoV-2 chez les patients.
À l’avenir, les antiviraux à large spectre comme les IFN de type II et de type III devraient devenir accessibles aux personnes à haut risque de développer une COVID-19 sévère.
*Avis important
bioRxiv publie des rapports scientifiques préliminaires qui ne sont pas évalués par des pairs et, par conséquent, ne doivent pas être considérés comme concluants, guider la pratique clinique/les comportements liés à la santé, ou traités comme des informations établies.
