- Des études antérieures ont montré que les drogues psychédéliques telles que le LSD (acide) et la psilocybine (champignons magiques) peuvent potentiellement traiter la dépression mais peuvent provoquer des hallucinations dérangeantes dans certains cas.
- Les chercheurs ont récemment développé deux nouveaux composés qui ciblent le même sous-type de récepteurs de la sérotonine que le LSD et la psilocybine mais ne produisent pas d’hallucinations.
- Comme les substances psychédéliques, ces nouveaux composés ont montré des effets antidépresseurs et anti-anxiété dans des modèles animaux à des doses plus faibles que le Prozac.
- Ces composés sont prometteurs pour le développement de traitements potentiels contre la dépression et d’autres troubles de santé mentale.
Dans une étude récente publiée dans
Des expériences sur des modèles de souris ont montré que les substances de type psychédélique réduisaient les symptômes de dépression et d’anxiété, suggérant que les composés ou leurs dérivés pourraient avoir le potentiel de traiter des problèmes de santé mentale.
Le Dr David Olson, Ph.D., professeur au département de biochimie et de médecine moléculaire de l’Université de Californie à Davis, non impliqué dans l’étude, a déclaré Nouvelles médicales aujourd’hui:
« Il s’agit du troisième groupe indépendant à développer un composé antidépresseur non hallucinogène inspiré des psychédéliques, ce qui est une belle confirmation que cette approche a du potentiel.[..]Alors que les psychédéliques ont le potentiel de traiter des troubles comme la dépression, leurs effets hallucinogènes nécessitent une administration en clinique, ce qui augmente considérablement le coût et la complexité du traitement. Des composés non hallucinogènes qui produisent des effets antidépresseurs de type psychédélique pourraient potentiellement être administrés à domicile, réduisant ainsi les coûts et augmentant l’accès des patients.
Identifier les composés de type psychédélique
Dans la présente étude, les chercheurs ont utilisé une approche informatique pour identifier les composés pouvant avoir des effets thérapeutiques similaires aux drogues psychédéliques.
Les approches conventionnelles de découverte de médicaments utilisent des tests à haut débit qui permettent aux chercheurs de cribler simultanément quelques millions de composés pour identifier les candidats susceptibles d’avoir l’activité biologique souhaitée. Cependant, cette approche peut être longue et coûteuse.
De plus, en raison de l’accent mis sur l’efficacité, les approches conventionnelles se sont généralement concentrées sur des composés synthétisés à l’aide d’un petit nombre de réactions bien caractérisées et de blocs de construction facilement disponibles. En conséquence, le nombre de molécules disponibles pour le criblage en utilisant l’approche conventionnelle est relativement faible par rapport au plus grand pool de composés qui pourraient être potentiellement synthétisés.
Les chercheurs ont utilisé des méthodes informatiques pour construire des bibliothèques virtuelles et identifier des médicaments candidats pour remédier à ces lacunes. Ces bibliothèques virtuelles contiennent non seulement des composés déjà synthétisés mais aussi plusieurs millions de composés virtuels qui pourraient être synthétisés.
Les méthodes informatiques peuvent simuler la façon dont les composés de la bibliothèque virtuelle interagissent avec la cible biologique et identifier les médicaments candidats. Ce processus de criblage virtuel implique le calcul des scores d’amarrage, qui évaluent la force de l’interaction entre la petite molécule et la protéine cible.
Le calcul du score d’amarrage est difficile en raison de la nature complexe des interactions chimiques entre la structure tridimensionnelle de la protéine cible et la petite molécule candidate. De plus, les molécules candidates sont souvent flexibles et peuvent adopter de multiples conformations.
Par conséquent, une fois que quelques composés candidats ont été synthétisés chimiquement, ils doivent être testés et optimisés.
Implications pour le traitement de la dépression
Près d’un tiers des personnes souffrant de dépression
De nouvelles preuves suggèrent que les drogues psychédéliques sont une option thérapeutique prometteuse pour la dépression difficile à traiter.
Les effets antidépresseurs et anti-anxiété des drogues psychédéliques telles que le diéthylamide d’acide lysergique (LSD) et la psilocybine ont été attribués à leur capacité à activer les récepteurs de la sérotonine 5-HT2A à la surface des cellules cérébrales.
Cependant, les drogues psychédéliques peuvent produire des effets secondaires hallucinogènes en activant le récepteur 5-HT2A.
L’activation du récepteur 5-HT2A peut activer deux voies de signalisation différentes à l’intérieur des cellules, qui impliquent la β-arrestine-2 et la Gq protéine.
De tels composés pourraient offrir de nombreux avantages par rapport aux médicaments psychédéliques dans le traitement de la dépression et d’autres troubles psychiatriques. Le Dr David A. Merrill, Ph.D., psychiatre et directeur du Pacific Brain Health Center du Pacific Neuroscience Institute au Providence Saint John’s Health Center à Santa Monica, a déclaré :
« Les antidépresseurs non psychédéliques ne nécessitent pas non plus les exigences intensives en personnel, en espace et en sécurité nécessaires pour les psychédéliques classiques. Il est facile d’imaginer que des substances de type psychédélique non hallucinogènes qui conservent leurs propriétés antidépressives et anxiolytiques mais qui n’ont pas de propriétés psychédéliques pourraient être données aux patients pour qu’ils les emportent chez eux et s’auto-administrent ou même soient livrés au domicile des patients sans avoir besoin voyager pour les séances prolongées en cabinet utilisées avec les thérapies psychédéliques actuelles.
Dans la présente étude, les chercheurs se sont intéressés aux composés partageant un motif moléculaire ou un échafaudage appelé tétrahydropyridine (TPH).
Le motif THP se trouve dans plusieurs médicaments, dont le LSD et les médicaments anticancéreux vinblastine et vincristine. La structure chimique du THP rend les molécules contenant ce motif bien adaptées pour se lier au récepteur 5-HT2A.
Bien que les bibliothèques virtuelles actuelles comprennent de nombreuses molécules, certains composés, tels que ceux contenant le motif tétrahydropyridine, sont sous-représentés dans ces bibliothèques. La sous-représentation des tétrahydropyridines est due aux défis associés à la synthèse de dérivés contenant ce motif structurel.
Dans leurs travaux précédents, les auteurs de l’étude avaient proposé de nouvelles réactions chimiques pour synthétiser des dérivés de THP à l’aide de blocs de construction disponibles dans le commerce. S’appuyant sur leurs travaux antérieurs, les chercheurs ont créé une bibliothèque virtuelle composée de 75 millions de dérivés de THP de faible poids moléculaire.
Les chercheurs ont d’abord examiné la bibliothèque virtuelle pour les dérivés de THP qui pourraient se lier à un modèle du récepteur 5-HT2A. Ils ont initialement synthétisé 17 candidats avec des scores d’amarrage élevés et testé la capacité de ces composés à activer le récepteur 5-HT2A dans des cellules cultivées en laboratoire.
Après avoir testé ces composés, les chercheurs ont trouvé quatre molécules qui activaient faiblement le récepteur 5-HT2A. À l’aide de méthodes informatiques et de tests supplémentaires, ils ont optimisé la conception de ces composés pour dériver deux composés qui pourraient se lier fortement au récepteur 5-HT2A.
Les deux nouveaux composés avaient une activité limitée sur d’autres récepteurs de la sérotonine étroitement apparentés et n’activaient la voie de la β-arrestine qu’à des concentrations élevées.
Ces résultats suggèrent que les deux nouveaux composés ont activé sélectivement le récepteur 5-HT2A, avec une activation limitée de la voie de signalisation qui pourrait médier les effets hallucinogènes des substances psychédéliques.
Composés non psychédéliques vs LSD
Dans des expériences ultérieures, les chercheurs ont examiné les effets comportementaux de ces composés dans des modèles murins. Les drogues psychédéliques comme le LSD produisent des symptômes hallucinogènes tels que des contractions de la tête et une activité locomotrice accrue chez la souris.
Contrairement au LSD, les deux nouveaux composés ont produit de faibles niveaux de contractions de la tête et n’ont pas entraîné de locomotion excessive. Ces composés n’avaient pas non plus de propriétés gratifiantes couramment associées aux drogues d’abus.
De manière significative, ces nouveaux composés ont produit des effets antidépresseurs et anti-anxiété dans des modèles murins.
Ces composés ont réduit les symptômes de type dépression à des doses 20 fois plus faibles que l’antidépresseur fluoxétine (Prozac). De plus, les effets de ces composés sur les symptômes dépressifs étaient de longue durée, une dose unique produisant des effets antidépresseurs durant 14 jours.
Jianjun Cheng, Ph.D., professeur à l’Université ShanghaiTech spécialisée en chimie médicinale, non impliqué dans l’étude, a déclaré MNT:
« Cette étude est un excellent exemple de la façon dont une combinaison de nouvelle chimie et de criblage ultra-large conduit à de nouvelles molécules biologiquement actives. La tendance révolutionnaire des psychédéliques en tant que nouvelles thérapies pour les troubles mentaux tels que la dépression et l’anxiété fait l’objet d’une attention considérable.
« Plus de nouvelles entités chimiques (NCE) avec la même activité globale d’agoniste 5-HT2A mais une efficacité de transduction distincte, des propriétés de biais de signalisation et des profils de sélectivité seront essentielles pour déterminer le profil pharmacologique optimal des agonistes 5-HT2A en tant que médicaments thérapeutiques », a déclaré le professeur. Cheng a ajouté.
« Il est très important de faire progresser les agonistes 5-HT2A non hallucinogènes dans les tests cliniques, ce qui pourrait fournir des alternatives plus sûres aux psychédéliques actuellement en cours d’essais cliniques. »
