Des chercheurs aux États-Unis ont montré que les dérivés hydrosolubles de la vitamine E (α-tocophérol) présentent une puissante activité antivirale contre le coronavirus du syndrome respiratoire aigu sévère 2 (SARS-CoV-2) – l’agent qui cause la maladie à coronavirus 2019 (COVID-19 ).
Kevin Harrod de l’Université de l’Alabama à Birmingham et ses collègues ont découvert que les composés étaient en synergie avec le médicament antiviral remdesivir pour inhiber l’ARN polymérase dépendante de l’ARN (RdRp) du SRAS-CoV-2 – une enzyme cruciale pour la transcription et la réplication du génome viral .
Bien que les efforts de recherche intenses pour identifier rapidement des thérapies antivirales efficaces se soient largement concentrés sur la réutilisation des médicaments existants, seul le remdesivir a jusqu’à présent été autorisé en tant que traitement COVID-19, et ses avantages cliniques sont modestes.
« Ici, nous avons utilisé une nouvelle requête d’intelligence artificielle de composés approuvés par la FDA pour être réutilisés comme antiviraux contre le SRAS-CoV-2 et identifier les dérivés du tocophérol avec une activité antivirale puissante et une synergie avec le remdesivir », écrit Harrod et ses collègues.
L’équipe affirme que les résultats ont des implications importantes, étant donné que de nombreux dérivés du tocophérol sont déjà considérés comme sûrs pour une utilisation chez l’homme.
Une version pré-imprimée du document de recherche est disponible sur le site bioRxiv* serveur, tandis que l’article est soumis à une évaluation par les pairs.
Sommaire
La nécessité d’interventions à large spectre
L’émergence de plusieurs coronavirus au cours des dernières années met en évidence la nécessité de stratégies interventionnelles à large spectre.
Malgré le développement et l’autorisation sans précédent de vaccins efficaces pour se protéger contre le COVID-19, les infections révolutionnaires par le SRAS-CoV-2, l’hésitation à la vaccination et la distribution inéquitable des vaccins dans le monde soulignent la nécessité d’interventions thérapeutiques qui limiteront les maladies graves et la mortalité.
Actuellement, le remdesivir, un médicament approuvé par la FDA, est le seul antiviral à avoir démontré une amélioration des résultats cliniques à ce jour, bien qu’avec une efficacité limitée et la limitation de l’administration intraveineuse.
Qu’ont fait les chercheurs ?
À l’aide d’un criblage in silico basé sur l’intelligence artificielle de composés approuvés par la FDA pour une réutilisation comme antiviraux contre le SRAS-CoV-2, l’équipe a identifié près de 100 pour lesquels ils ont donné la priorité in vitro dépistage.
Cela a conduit à l’identification de 12 composés qui ont réduit la propagation du SRAS-CoV-2 de plus de 90 % à une concentration de seulement 10 µM.
Ensuite, les chercheurs ont découvert que cinq de ces 12 principaux composés réduisaient le fardeau du SRAS-CoV-2 de plus de 90 % dans la lignée cellulaire épithéliale pulmonaire humaine Calu3.
Quatre de ces médicaments – niclosamide, remdesivir, lopinavir et D-α-tocophérol polyéthylène glycol succinate (TPGS) – ont montré une efficacité maximale dans la prévention de l’infection établie par le SRAS-CoV-2 dans les cellules VeroE6.
De plus, 11 des 12 principaux composés ont démontré une forte activité antivirale contre le bêtacoronavirus saisonnier OC43, ce qui suggère que la plupart des composés sont efficaces contre les bêtacoronavirus de manière plus générale.
Les tocophérols hydrosolubles inhibent l’activité transcriptionnelle de l’ARN polymérase dépendante de l’ARN du SRAS-CoV-2. A) Graphique représentant le facteur de changement du génome du SRAS-CoV-2 dans les cellules VeroE6 infectées par rapport à l’absorption initiale dans le contrôle non traité. Le remdesivir et le TPGS ont été administrés à une dose pleinement efficace, respectivement 10 μM et 30 M. Les points et les barres d’erreur représentent la moyenne +/- SEM calculée à partir de deux répétitions techniques. B) Courbes dose-réponse pour l’activité transcriptionnelle du complexe de réplication SARS-CoV-2 traité avec TPGS (bleu) et remdesivir (rouge). La région ombrée représente l’IC à 95 % et les points représentent les réplicats d’une seule expérience. C) Courbe dose-réponse pour l’activité transcriptionnelle du complexe de réplication SARS-CoV-2 traité avec des concentrations élevées de TPGS, avec une activité de 50% (bleu, ligne pointillée) et la concentration micellaire critique de TPGS (rouge, ligne pointillée) indiquée . La limite supérieure du modèle n’a pas été fixée. Les points représentent les répétitions d’une seule expérience. D) Graphique dose-réponse pour des concentrations croissantes de TOS (bleu) et αTOP (rouge). Les points représentent les répétitions d’une seule expérience. E) Modèle d’amarrage de la pose la plus favorable pour αTOS (blanc) interagissant avec des résidus hydrophobes conservés (bleu foncé, nommé) au sein de NSP7 (bleu clair). F) Modèle d’amarrage de la pose la plus favorable pour αTOS (blanc) interagissant avec des résidus hydrophobes conservés (vert foncé, nommé) dans NSP8 (vert clair). G) Représentation de la structure hétérotétramérique de NSP7 (bleu clair) et NSP8 (vert clair) avec les poses les plus favorables de αTOS interagissant individuellement avec chaque NSP7 (bleu foncé) et NSP 8 (vert foncé) superposés.
Criblage des composés pour des combinaisons synergiques
Lorsque Harrod et ses collègues ont examiné les meilleurs composés pour des combinaisons synergiques, ils ont découvert qu’une combinaison de remdesivir et de TPGS entraînait une augmentation de 8 fois de la puissance antivirale.
Pour comprendre le mécanisme sous-jacent à l’activité antivirale du TPGS, les chercheurs ont testé ses composants : le D-α-tocophérol, le succinate et le polyéthylène glycol.
Étant donné que l’α-tocophérol seul est insoluble dans un environnement aqueux, les chercheurs ont plutôt testé le succinate d’α-tocophérol (αTOS) et le phosphate d’α-tocophérol (αTOP).
Cela a révélé que le TOS est capable d’inhiber la réplication du SRAS-CoV2 dans les cellules VeroE6, suggérant que le α-tocophérol est le composant antiviral actif dans le TPGS.
Compte tenu de la puissante synergie observée entre le TPGS et le remdesivir – qui est un inhibiteur connu du SARS-CoV-2 RdRp – l’équipe a émis l’hypothèse que le TPGS inhibe également ce RdRp.
Les chercheurs ont mesuré la capacité du TPGS à inhiber l’activité transcriptionnelle du SARS-CoV-2 RdRp purifié composé de la sous-unité catalytique de la protéine non structurelle 12 (NSP12) et de deux protéines accessoires – NSP7 et NSP8.
Ils ont découvert que le TPGS inhibait l’activité transcriptionnelle du SARS-CoV-2 RdRp, avec une puissance environ 100 fois supérieure à celle du remdesivir.
RdRp avait des sites de liaison de haute affinité pour αTOS
Pour élucider davantage l’interaction entre les tocophérols solubles dans l’eau et le SARS-CoV-2 RdRp, l’équipe a effectué des études d’amarrage informatique sur les composants individuels du RdRp.
Cela a identifié des sites de liaison de haute affinité pour αTOS dans chacun des NSP7, NSP8 et NSP12.
Fait intéressant, alors que les poses supérieures pour αTOS ont été identifiées à quelques emplacements de surface à travers NSP12, toutes les poses supérieures pour αTOS interagissant avec NSP7 et NSP8 localisées dans une seule région au sein de chaque protéine, offrant ainsi une plus grande confiance dans leur pertinence.
Dans chaque cas, les poses de liaison les plus favorables localisées avec des résidus observés dans l’une des deux interfaces hydrophobes récemment décrites nécessaires à l’assemblage de RdRp fonctionnel.
« Pris ensemble, ces résultats soutiennent fortement un mécanisme par lequel TPGS empêche ou déstabilise l’assemblage du SARS-CoV-2 RdRp », écrivent Harrod et ses collègues.
TPGS comme antiviral efficace contre le SRAS-CoV-2
Les chercheurs affirment que l’étude a identifié le TPGS comme un antiviral efficace contre le SRAS-CoV-2 et les -coronavirus plus largement, qui présente également une forte synergie avec le remdesivir.
« Ces résultats sont importants étant donné que de nombreux dérivés du tocophérol, y compris le TPGS, sont considérés comme sûrs pour l’homme, sont biodisponibles par voie orale et améliorent considérablement l’activité du seul antiviral approuvé pour l’infection par le SRAS-CoV-2 », conclut l’équipe.
*Avis important
bioRxiv publie des rapports scientifiques préliminaires qui ne sont pas évalués par des pairs et, par conséquent, ne doivent pas être considérés comme concluants, orienter la pratique clinique/le comportement lié à la santé, ou traités comme des informations établies.
