La maladie à coronavirus 2019 (COVID-19), qui est causée par le coronavirus 2 du syndrome respiratoire aigu sévère (SRAS-CoV-2), a infecté plus de 188 millions de personnes dans le monde et a fait plus de 4 millions de morts au 15 juillet, 2021.
Plusieurs vaccins ont déjà reçu une autorisation d’utilisation d’urgence des organismes de réglementation dans de nombreux pays à travers le monde. En fait, les estimations actuelles indiquent que plus de 3,53 milliards de doses de vaccins ont été administrées dans le monde, ce qui équivaut à 46 doses pour 100 personnes.
Malgré le rythme rapide auquel les vaccins sont administrés, l’émergence de variantes du SRAS-CoV-2 a menacé l’efficacité de ces vaccins. Par conséquent, des stratégies thérapeutiques robustes restent extrêmement importantes pour réduire le taux de mortalité du COVID-19.
Étude: Les hits in vitro anti-SARS-CoV-2 publiés partagent des mécanismes d’action communs qui agissent en synergie avec les antiviraux. Crédit d’image : Gorodenkoff/Shutterstock.com
Sommaire
Arrière-plan
Grâce à un in vitro stratégie de réorientation des médicaments qui implique l’utilisation de médicaments précédemment approuvés pour le traitement COVID-19, les scientifiques ont identifié 184 candidats potentiels. En fait, des études récentes ont montré que plusieurs médicaments approuvés par la Food and Drug Administration (FDA) des États-Unis peuvent cibler diverses phases des interactions qui se produisent entre le SRAS-CoV-2 et la cellule hôte. À cette fin, il a été découvert que l’inhibiteur d’eIF4A zotatifine et l’inhibiteur d’eEF1A plitidepsine endommagent la traduction de l’acide ribonucléique messager (ARNm) dépendant de la coiffe des coronavirus.
La plupart des médicaments identifiés par cette stratégie de réorientation ont montré une activité antivirale modérée. Cependant, leurs mécanismes d’action (MoAs) n’ont pas été clairement compris, en raison de la hâte de tester ces médicaments dans des essais cliniques. L’échec de médicaments tels que la chloroquine et l’ivermectine a mis en évidence des lacunes majeures dans la recherche. Plus précisément, le développement de thérapies efficaces nécessite une compréhension plus approfondie du mode d’action du médicament, du cycle de vie du virus et des interactions virus-hôte.
À cette fin, les profils transcriptomiques fournissent une image détaillée des interactions médicament-gène qui pourraient être explorées pour mieux comprendre les mécanismes médicamenteux. En supposant que les médicaments avec des MoA similaires possèdent des profils d’expression génique comparables, ou que des médicaments spécifiques peuvent restaurer l’expression génique qui est dérégulée dans l’état pathologique, les profils transcriptomiques pourraient également être utilisés pour évaluer l’effet miroir ou d’inversion entre les médicaments et les maladies.
Analyser des profils transcriptomiques pour développer de nouvelles thérapies COVID-19
Dans une nouvelle étude publiée dans la revue Briefings en bioinformatique, les chercheurs ont collecté 184 composés identifiés à partir de 14 études différentes comme possédant in vitro activité anti-SARS-CoV-2. Ces composés ont démontré une activité inhibitrice à la fois sur l’effet cytopathique induit par le SRAS-CoV-2 et sur la réplication du SRAS-CoV-2 dans les cellules hôtes avec des valeurs EC50/IC50 inférieures à 50 M.
Dans cette étude, les chercheurs ont observé que les composés capables de réguler les voies d’organisation du cytosquelette des microtubules et l’homéostasie du cholestérol peuvent également être utilisés pour traiter le COVID-19. En d’autres termes, lors du dépistage des médicaments contre le SRAS-CoV-2 à partir des bases de données disponibles, 36% des résultats positifs ont montré des effets mécanistes communs via la régulation de l’homéostasie du cholestérol et/ou de l’organisation du cytosquelette des microtubules.
Le profilage à grande échelle des interactions virus-hôte du SRAS-CoV-2 a révélé que les protéines virales Orf8 et Orf9c peuvent se lier directement à NPC2 et SCAP, qui sont tous deux des composants importants pour le transport et la surveillance des taux de cholestérol. De plus, le « processus basé sur les microtubules » s’est avéré améliorer les cibles protéiques de l’hôte des virus NSP10 et NSP13.
Modification de l’expression du gène de signature du composé anti-SRAS-CoV-2. A, Le flux de travail de cette recherche. B, Des exemples de gènes ont été induits (SQSTM1 et NPC1) ou supprimés (MYBL2 et CCNA2) par des composés anti-SARS-CoV-2. L’axe des y indique le score LINCS z d’un composé spécifique et un score plus élevé signifie un changement d’expression plus important. Les valeurs p ont été dérivées des tests de somme des rangs de Wilcox, et corrigées en outre pour tous les gènes LINCS 978. C, Un boxplot montrant la comparaison des effets sur les 63 gènes de signature entre les composés actifs et d’autres composés. L’axe des ordonnées indique un effet global d’un composé spécifique sur les 63 gènes, et un score plus élevé signifie un meilleur alignement avec le modèle de régulation à la hausse/à la baisse. Sur l’axe des x, le nombre de profils d’expression génique dans chaque groupe est étiqueté sous le nom du groupe. Les valeurs p ont été dérivées des tests de somme des rangs de Wilcox. D, Une comparaison de boxplot entre les hits et les non-hits du gène de dépistage anti-SARS-CoV-2 CRISPR. Un score RGES plus élevé sur l’axe des y indique qu’un profil d’expression génique induit par shRNA de la cellule hôte de requête ressemble plus à la signature d’expression génique résumée des composés actifs anti-SRAS-CoV-2. L’axe des abscisses indique si un knock-out du gène hôte de la requête rend les cellules résistantes à l’infection par le SRAS-CoV-2. Dans la boîte à moustaches, la ligne centrale représente la valeur médiane et les limites représentent les 25e et 75e centiles. Les moustaches correspondent aux 25e/75e quartiles plus 1,5 fois l’intervalle interquartile.
L’utilité d’utiliser les modèles ChoMCyto
Les auteurs ont conçu un score ChoMCyto pour quantifier le modèle d’effet du médicament examiné en ce qui concerne la gravité de COVID-19. Lorsque le modèle ChoMCyto a été appliqué, les chercheurs ont pu prédire l’efficacité anti-SARS-CoV-2. À cette fin, ils ont déterminé qu’un nouveau composé connu sous le nom de monensin inhibe la réplication du SRAS-CoV-2 avec une CE50 de 11 M dans les cellules Vero-E6.
Des recherches antérieures ont indiqué que le monensin inhibe le transport viral au sein du complexe de Golgi. Ce mécanisme antiviral indirect a inspiré les auteurs de la présente étude à examiner la synergie qui existe entre les médicaments antiviraux établis et les médicaments réutilisés ciblant les gènes cellulaires de l’hôte ChoMCyto.
Dans ce contexte, les chercheurs ont obtenu une récente étude de criblage de combinaison du National Center for Advancing Translational Sciences (NCATS) et ont découvert que 15 composés ciblant l’hôte étaient combinés avec certains des antiviraux. Parmi ceux-ci, les médicaments avec des scores ChoMCyto plus élevés devaient présenter un effet synergique avec les antiviraux.
Conclusion
La présente étude a conclu que l’homéostasie du cholestérol et les voies d’organisation du cytosquelette des microtubules sont perturbées par l’infection au COVID-19. Parmi les composés potentiels anti-SARS-CoV-2 qui ont été précédemment rapportés, un tiers d’entre eux sont enclins à la restauration des processus biologiques à l’intérieur des cellules hôtes.
Les chercheurs ont souligné que le ciblage de ces deux voies pourrait améliorer l’efficacité des médicaments antiviraux connus utilisés pour le traitement du COVID-19. Ces composés, ainsi que leur cytotoxicité, leur efficacité, leur structure chimique et leurs modes d’action ont tous été rapportés dans cette étude.
