Dans une récente étude publiée sur Place de la recherche* serveur de prétirage, les chercheurs ont effectué un criblage virtuel et une validation de molécules dérivées de champignons pour leur activité contre la protéase principale (Mpro) du coronavirus 2 du syndrome respiratoire aigu sévère (SRAS-CoV-2).
Bien que 2 ans se soient écoulés depuis l’émergence du SRAS-CoV-2, la pandémie de maladie à coronavirus 2019 (COVID-19) est toujours en cours et reste un défi important pour les établissements de santé du monde entier. L’émergence subséquente de variants SARS-CoV-2 fortement mutés et le manque d’agents thérapeutiques universellement autorisés sont responsables de l’augmentation constante des cas et des décès liés au SARS-CoV-2. Le Mpro du SRAS-CoV-2 est une cible thérapeutique bien connue et importante pour le développement de médicaments pour le traitement du COVID-19.
Les champignons et leurs composés d’origine naturelle sont bien connus pour leurs propriétés médicinales. Ils présentent des effets anti-inflammatoires, antibactériens et antiviraux. De plus, le potentiel antiviral du champignon est associé à un risque moindre d’effets secondaires indésirables. Pourtant, l’impact des composés dérivés des champignons dans le traitement du SRAS-CoV-2 n’est pas bien exploré.
Sommaire
À propos de l’étude
Dans l’étude actuelle, les chercheurs ont passé au crible l’affinité de liaison SARS-CoV-2 Mpro de divers composants clés de C. militaris (un type de champignon) et sélectionné celui qui a le plus d’affinité avec Mpro. L’étendue de l’interaction de la cordycépine avec le Mpro a été évaluée à l’aide de simulations de dynamique moléculaire (MD).
En outre, l’écart quadratique moyen du squelette (RMSD) a été étudié pour déterminer comment le squelette de carbone (Cα) du Mpro fluctuait avec et sans cordycépine. Les analyses de la surface accessible au solvant (SASA) et du rayon de giration (Rg) ont été effectuées pour évaluer le niveau de compacité structurelle entre les complexes Mpro liés et non liés à la cordycépine.
L’équipe a ensuite effectué une analyse en composantes principales (PCA) pour explorer les modèles de mouvements atomiques supérieurs entre les mouvements à l’intérieur des structures Mpro liées et non liées à la cordycépine. Enfin, ils ont cartographié les paysages d’énergie libre pour obtenir une compréhension approfondie des structures liées à la cordycépine et à l’apo du Mpro.
Résultats
Les résultats montrent que la cordycépine de C. militaris était la molécule la plus active contre le SRAS-CoV-2 Mpro avec un score de potentiel linéaire par morceaux (PLP) de 52,02. Les résidus du site actif du SARS-CoV-2 Mpro tels que R188, D187, E166, H164, H162, N142 et H41 se sont notamment engagés dans la liaison hydrogène avec la cordycépine. De plus, plusieurs sites Mpro supplémentaires ont également contribué à l’hébergement de la molécule en formant des interactions pi-cationiques ou hydrophobes.
Après 70 et 60 ns dans des simulations MD de 100 ns, les squelettes Cα de la cordycépine et de l’apo-Mpro ont atteint une conformation d’équilibre, respectivement. Dans le reste du temps, la RMSD des structures liées à l’apo et à la cordycépine de Mpro est restée constante. Bien que le RMSD du squelette des deux structures n’indique pas de variation significative, une inspection détaillée du RMSD du squelette de Mpro après la liaison de la cordycépine et de l’apo révèle que la forme cordycépine-Mpro est moins stable.
Le Rg de la cordycépine-Mpro était légèrement supérieur à celui de la forme apo. Cette inférence confirme également que l’apo-Mpro était comparativement plus stable que le Mpro lié à la cordycépine. De plus, le graphique SASA suggère une valeur SASA légèrement plus élevée pour la structure cordycépine-Mpro. Ainsi, les résultats des analyses SASA, Rg et RMSD étaient tous concordants. L’analyse de la fluctuation quadratique moyenne (RMSF) révèle une variation distincte de la fluctuation des résidus entre les conformations apo- et cordycépine-Mpro.
Selon les projections PC1 et PC2, la structure cordycépine-Mpro démontre un groupe moins compact d’états stables. L’analyse PCA montre également que la structure Mpro avec cordycépine a un niveau plus élevé de mouvements internes que la forme apo. Cette observation montre que l’apo-Mpro a une stabilité et une rigidité plus élevées que la forme liée à la cordycépine.
La forme apo-Mpro a démontré une conformation légèrement plus stable et a été énergétiquement favorisée que le complexe cordycépine-Mpro lors de l’évaluation de la projection d’énergie libre. Toutes ces évaluations montrent que la liaison de la cordycépine au SARS-CoV-2 Mpro provoque une perturbation mineure de sa conformation et inhibe son activité.
conclusion
Selon les résultats de l’étude, la cordycépine était un candidat thérapeutique prometteur pour une exploration plus approfondie en tant qu’agent antiviral. En plus d’être dérivée d’une source organique, la cordycépine a une concentration cytotoxique à 50 % (CC50) supérieure à 50 µM contre le SRAS-CoV-2.
Le CC50 de la cordycépine était équivalent aux médicaments de référence les plus utilisés comme le lopinavir et le remdesivir. La concentration inhibitrice demi-maximale de cordycépine (IC50) était de 29 µM, environ à mi-chemin de son CC50. Cette inférence n’était pas étrange puisqu’il s’agissait d’une molécule naturelle et non d’un médicament par nature.
La cordycépine a démontré une diminution remarquable de la charge de SARS-CoV-2 aux différentes concentrations utilisées. Les résultats actuels doivent être davantage validés en utilisant des in vivo des modèles animaux et d’autres procédures ultérieures pour identifier une approche de traitement potentielle pour COVID-19.
*Avis important
Les prépublications avec Research Square publient des rapports scientifiques préliminaires qui ne sont pas évalués par des pairs et, par conséquent, ne doivent pas être considérés comme concluants, guider la pratique clinique/les comportements liés à la santé, ou traités comme des informations établies.
