Une équipe de scientifiques français a récemment décrit les conséquences épidémiologiques et cliniques d’une infection par le sarbecovirus de la chauve-souris chez des souris humanisées. L’étude, qui est actuellement disponible sur le Place de la recherche* serveur de préimpression, fournit des informations utiles sur l’origine possible du coronavirus 2 du syndrome respiratoire aigu sévère (SRAS-CoV-2).
Sommaire
Arrière plan
Le SRAS-CoV-2, l’agent pathogène responsable de la pandémie de maladie à coronavirus 2019 (COVID-19), est un virus à ARN appartenant à la famille des bétacoronavirus humains. On pense que le virus a une origine zoonotique, étant donné la présence de nombreux virus de type SARS-CoV-2 chez les animaux.
BANAL-236 est un sarbecovirus de chauve-souris qui présente une forte similarité de séquence avec le SARS-CoV-2. Le virus peut infecter efficacement les cellules humaines via son interaction avec l’enzyme de conversion de l’angiotensine 2 (ACE2). Cependant, il est moins pathogène et transmissible chez l’homme en raison de l’absence d’un site de clivage de la furine, qui jouerait un rôle vital dans la pathogenèse du SRAS-CoV-2.
Dans l’étude actuelle, les scientifiques ont étudié si les virus de type BANAL-236 circulent silencieusement dans les populations humaines avant même l’émergence du SRAS-CoV-2. De plus, ils ont cherché à savoir si les virus avaient acquis des mutations adaptatives pendant la circulation silencieuse pour devenir des souches plus transmissibles et pathogènes.
Réplication du sarbecovirus de chauve-souris chez des souris humanisées
Le sarbecovirus de chauve-souris BANAL-236 s’est avéré infecter des souris transgéniques exprimant l’ACE2 humain. Cependant, l’infection par BANAL-236 chez la souris a entraîné une pathogénicité inférieure à l’infection par le SRAS-CoV-2 en termes de perte de poids et de charge virale pulmonaire. De plus, les anticorps induits par l’infection BANAL-236 ont montré une efficacité neutralisante plus élevée contre la souche homologue que les anticorps induits par l’infection par le SRAS-CoV-2.
Il est important de noter que les souris amorcées avec BANAL-236 ont développé une protection complète contre la létalité et la perte de poids qui pourraient autrement être induites par le SARS-CoV-2 contenant la mutation D614G plus pathogène.
De plus, aucun changement dans la dynamique de l’infection par BANAL-236 dans les poumons ou la pathogénicité virale globale n’a été observé après six passages en série du virus chez des souris transgéniques humaines contenant de l’ACE2.
Réplication du sarbecovirus de chauve-souris chez les primates non humains
Les primates non humains infectés par le virus BANAL-236 ou le SRAS-CoV-2 ont montré une dynamique de réplication complètement différente. Alors que l’infection par le SRAS-CoV-2 était principalement associée au tropisme pulmonaire et à l’excrétion respiratoire, l’infection à BANAL-236 montrait en grande partie un tropisme intestinal et une excrétion fécale.
Contrairement à l’infection par le SRAS-CoV-2, l’infection par le BANAL-236 n’a provoqué que de légères lésions pulmonaires chez les primates non humains. Une lymphopénie transitoire a été observée suite à une infection par BANAL-236. Les anticorps induits par l’infection par BANAL-236 ont montré une réactivité croisée significative contre le SRAS-CoV-2.
Acquisition de mutations
Compte tenu de la faible pathogénicité du virus BANAL-236, il reste une possibilité de sa circulation silencieuse dans les populations humaines. Cette condition a été imitée dans l’étude en passant en série le virus dans des cellules humaines et des souris humanisées.
L’analyse du séquençage du génome de divers isolats viraux a identifié un ensemble de mutations non présentes dans la souche originale BANAL-236. Cependant, aucune mutation détectable à l’intérieur et autour du site de clivage de la furine n’a été observée.
Parmi les mutations identifiées, la plus importante était une mutation faux-sens (V391I) dans le domaine de liaison au récepteur de pointe (RBD) qui a été sélectionnée positivement lors des passages. Cette mutation était associée à d’autres mutations identifiées qui sont apparues lors de passages viraux dans des cellules humaines et des primates non humains. Ces mutations étaient localisées dans différentes parties génomiques, y compris la protéine non structurelle (NSP) 10, NSP 15, le cadre de lecture ouvert (ORF) 3a, NSP 14 et le domaine N-terminal de pointe (NTD).
Certaines mutations sont apparues dans le génome de BANAL-236 lors de ses passages chez des souris humanisées. Ces mutations étaient localisées dans la protéine de pointe, l’ARN polymérase dépendante de l’ARN, ORF6 et ORF3a.
Compte tenu du paysage mutationnel distinct du virus BANAL-236 dans les cellules humaines et les souris humanisées, les scientifiques suggèrent que ces mutations pourraient ne pas influencer les voies d’infection partagées par les cellules humaines et les souris humanisées.
De plus, les aspects fonctionnels des mutations de pointe ont été déterminés à l’aide de simulations de dynamique moléculaire. Les résultats ont révélé que la mutation RBD V391I n’est associée à aucune altération de la stabilité ou de l’affinité RBD pour l’ACE2 humain.
La mutation P627L qui est apparue dans la sous-unité de pointe S1 a provoqué des changements conformationnels mineurs dans la protéine de pointe sans affecter sa structure et sa fonction globales. De même, la mutation S52R apparue dans le NTD n’a pas influencé la dynamique globale de la protéine de pointe.
Prévalence des sarbecovirus dans les populations humaines
L’enquête de séropositivité au sarbecovirus menée dans le cadre de l’étude n’a pu détecter aucun anticorps ciblant les sarbecovirus de chauve-souris dans les populations humaines fortement exposées aux chauves-souris. Cela indique que l’infection par le sarbecovirus de la chauve-souris est un événement rare chez l’homme.
Importance de l’étude
L’étude exclut la possibilité d’acquérir un site de clivage de la furine dans les sarbecovirus de chauve-souris lors de leur circulation silencieuse dans les populations humaines. Comme suggéré par les scientifiques, l’identification spécifique d’un site de clivage de la furine dans les sarbecovirus animaux est cruciale pour déterminer l’origine de la pandémie de COVID-19.
*Avis important
Research Square publie des rapports scientifiques préliminaires qui ne sont pas évalués par des pairs et, par conséquent, ne doivent pas être considérés comme concluants, guider la pratique clinique/les comportements liés à la santé, ou traités comme des informations établies.
