Les mutations du gène BRCA1 qui sont soit héritées (germinale) ou acquises (somatiques) pourraient ne pas être la clé de l'initiation du cancer de la prostate, comme cela le pensait précédemment, suggère la première étude de ce type, publiée en ligne dans la revue en plein air BMJ Oncology.
S'il est confirmé dans d'autres études, les résultats suggèrent qu'il peut être temps de réévaluer le traitement actuel avec les médicaments d'inhibiteur PARP (poly (ADP-ribose) polymérase), qui bloquent la capacité des cellules, y compris les cellules cancéreuses, à réparer les dommages à l'ADN, chez les hommes Avec les variantes génétiques BRCA1, disent les chercheurs.
Un éditorial lié suggère que les résultats ouvrent la voie à un plus grand raffinement des tests génétiques et à un traitement personnalisé pour les hommes atteints de cancer de la prostate.
Le cancer de la prostate est le cancer le plus courant chez les hommes, et les variantes génétiques des gènes de réparation et de réponse de l'ADN sont connues pour avoir un rôle dans la progression de la maladie.
Par exemple, les hommes présentant des mutations héréditaires ou acquises dans les gènes BRCA2 ou ATM sont à risque accru de maladie agressive et ont de moins bons résultats que ceux qui n'ont pas ces mutations, expliquent les chercheurs.
Pour essayer de quantifier la contribution de mutations héréditaires et acquises dans différents gènes de réparation et de réponse de l'ADN chez les hommes atteints de cancer de la prostate, les chercheurs ont passé en revue les résultats des tests génétiques de 450 hommes atteints de maladie dans le nord-ouest de l'Angleterre entre 2022 et 2024.
Les hommes avaient été testés pour la lignée germinale (166), somatique (280) ou les deux types (4) des variantes génétiques des gènes BRCA1, BRCA2, ATM, CDK12 et PALB2, en vue de les démarrer sur le traitement des inhibiteurs de PARP.
Dans 340 cas, le cancer des hommes s'était propagé ailleurs (métastasé). Leur âge moyen était de 69 ans, mais variait entre 38 et 87.
Parmi les membres de ce groupe qui n'ont pas été testés, sur la base des antécédents à haut risque ou familiaux – au moins 18 (un peu plus de 5%) avaient une variante BRCA2 germinale, mais seulement 1 avait une variante BRCA1 (0,3%). Et des 263 dépistés pour les variantes ATM germing, 7 (3%) ont été testées positives.
Parmi les 124 tests germingés en fonction du risque élevé, leur âge moyen était de 56 ans (extrêmes 34–77). Encore une fois, la variation germinale BRCA2 prédominait, 8 (8%) testant positif, mais un seul (moins de 1%) testant positif pour une variante germinale BRCA1.
Les résultats des tests Germline BRCA 1 et BRCA 2 étaient disponibles pour les 450 hommes. Ceux-ci ont révélé 27 variantes BRCA2 germinales (6%), mais seulement 2 variantes BRCA1 germinales (0,5%), et l'un d'eux n'était probablement pas le moteur car une mutation ATM était également présente, notez les chercheurs.
Six variantes de lignée germinale ATM ont été trouvées parmi les 328 hommes testés pour cette mutation génétique. Et parmi les 97 hommes testés pour les variantes de la lignée germinale PALB2, seulement 1 a été trouvée chez un homme dans les années 70 avec des antécédents familiaux forts de cancer du sein.
Parmi ceux testés pour CHEK2 (122), pour Lynch (69), ou pour les mutations génétiques rad51c / j (15), aucune n'a été trouvée.
Les résultats des tests somatiques étaient disponibles pour 280 hommes dont le cancer s'était propagé ailleurs. Dans l'ensemble, 31 (11%) avaient une variante génétique BRCA2 identifiable. Parmi celles-ci, 16 (6%) ont été confirmés germinales et 11 (4%) ont été confirmés somatiques. Le type variant n'était pas clair dans 4.
Cela indique que les variantes BRCA2, somatiques et germinales, ont un rôle majeur dans la progression du cancer de la prostate affectant au moins 1 porte-avions sur 10 atteints de la maladie, disent les chercheurs.
Les variantes de BRCA1, en revanche, ne semblent pas être des contributeurs majeurs à l'initiation ou à la progression de la maladie, avec seulement 1 variante somatique et 1 variante germinale trouvée en combinaison avec une variante ATM germinale dans un cas où la maladie s'était propagée ailleurs.
Les mutations germinales et somatiques ATM étaient également associées à la propagation de la maladie à 16 ans sur les 263 (6%) échantillons de tumeurs testés avaient une variante génétique ATM identifiée, dont 5 (2%) étaient germinales, dont 7 (2,5%) somatique, tandis que 4 étaient indéterminés.
Et les données suggèrent que Somatic CDK12 et Somatic et germing BRCA2 ne devraient plus être considérés comme mutuellement exclusifs, comme ils l'ont été auparavant.
Les chercheurs reconnaissent que seulement 217 échantillons de tumeurs ont été testés pour toutes les variantes génétiques, et qu'ils n'ont pas pu classer tous ceux identifiés comme somatiques ou germinaux. Et comme les transporteurs de variantes BRCA1 ont été testés relativement récemment, les résultats à plus long terme de ces hommes ne sont pas encore connus, soulignent-ils.
« Même s'il existe un signal pour le cancer de la prostate non métastatique dans BRCA1, cela peut ne pas justifier le dépistage du PSA (antigène spécifique à la prostate), compte tenu des taux élevés de surdiagnostic », disent les chercheurs.
« Il peut donc être temps de se demander si BRCA1 devrait être considéré comme un gène prédisposant du cancer de la prostate, étant donné sa très faible prévalence dans la présente étude des mutations somatiques », suggèrent-ils.
Dans un éditorial lié, les Drs Fumihiko Urabe et Kosuke Takemura, de, respectivement, de la Jikei University School of Medicine, Minato, Japan, et le Cancer Institute Hospital of JFCR, Tokyo, Japon, conviennent que les options de traitement devraient être révisées à la lumière de les résultats de l'étude.
« (Ils) renforcent le rôle de BRCA2 et ATM en tant que déterminants clés des phénotypes agressifs du cancer de la prostate. thérapies, « Écrivez les auteurs.
Ils ajoutent: « Les mutations CDK12, précédemment considérées comme mutuellement exclusives avec BRCA2, ont été observées en conjonction avec des mutations BRCA2, suggérant un potentiel de thérapies doubles ciblées combinant PARP (inhibiteurs) et d'immunothérapie. »
Et conférer le même potentiel de maladie agressive sur BRCA1 et BRCA2 n'est probablement plus approprié, suggèrent-ils.
« Bien que de nombreuses études cliniques antérieures aient classé ensemble les mutations BRCA1 et BRCA2 en tant que groupe unique (BRCA1 / 2), cette recherche conduit à la conclusion que BRCA1 et BRCA2 devraient être analysées séparément », disent-ils.
« Si des analyses post hoc des essais cliniques précédents qui ont groupé les mutations BRCA1 / 2 révèlent des effets thérapeutiques différents, cela peut nécessiter de réévaluer l'interprétation des mutations BRCA1 et BRCA2 dans le cancer de la prostate », ajoutent-ils.
Bien que des recherches supplémentaires dans des groupes plus divers de patients soient justifiés, les résultats de l'étude « ouvrent la voie à affiner les stratégies de test génétique et les approches de traitement personnalisées dans le cancer de la prostate », concluent-ils.
