Les effets secondaires nocifs d’un médicament de chimiothérapie courant pourraient être le résultat d’une seule mutation, selon une étude publiée dans Cellule souche.
Les effets cardiotoxiques du médicament chimiothérapeutique doxorubicine pourraient être évités chez les patients porteurs de la mutation en les traitant avec de l’acide rétinoïque, selon Paul Burridge, PhD, professeur adjoint de pharmacologie et auteur principal de l’étude.
« À l’avenir, les patients pourraient recevoir du CD1530 ou un médicament similaire, ce qui réduirait leurs risques de cardiotoxicité », a déclaré Burridge, qui est également membre du Robert H. Lurie Comprehensive Cancer Center de l’Université Northwestern.
La doxorubicine est le médicament de chimiothérapie le plus courant, principalement utilisé chez les enfants et dans le cancer du sein. Cependant, les patients prenant de la doxorubicine présentent une cardiotoxicité dose-dépendante; jusqu’à 10 pour cent des survivants du cancer infantile développeront une insuffisance cardiaque au cours des 30 années suivant leur traitement.
Une étude précédente rédigée par des collaborateurs de l’Université de la Colombie-Britannique, à Vancouver, a montré que les personnes souffrant de cardiotoxicité à la suite d’une chimiothérapie étaient plus susceptibles d’avoir une variation génétique appelée polymorphisme nucléotidique unique (SNP) dans un gène appelé récepteur gamma de l’acide rétinoïque (RARG).
Dans la présente étude, Burridge et ses collaborateurs ont créé des cellules cardiaques dérivées de patients avec ce SNP et les ont traitées avec de la doxorubicine, constatant que ces cellules étaient en effet plus sensibles au traitement. De plus, lorsqu’ils ont corrigé la mutation à l’aide d’outils d’édition génétique, la toxicité supplémentaire a disparu.
« Cela nous a confirmé que RARG est important dans la sensibilité à la cardiotoxicité de la doxorubicine », a déclaré Burridge.
Les chercheurs ont testé plusieurs médicaments qui pourraient inverser les effets en aval de cette mutation, constatant qu’un médicament – appelé CD1530 – rendait les cardiomyocytes moins sensibles à la chimiothérapie. Le médicament agit en activant les récepteurs de l’acide rétinoïque qui sont généralement laissés inactivés chez les patients atteints du SNP, empêchant l’activation d’une voie cardio-protectrice mal adaptée à la chimiothérapie.
Burridge a déclaré que cette étude illustre l’utilité du dépistage génétique pré-chimiothérapie et montre comment la médecine de précision peut être un outil puissant en chimiothérapie. Ensuite, les chercheurs espèrent tester ce médicament sur des patients humains.
« Parce que toutes nos données ont été générées dans des cellules humaines, une deuxième étape de recherche fondamentale n’est pas nécessaire », a déclaré Burridge. « Nous pensons que nous serons en mesure de commencer les premières étapes d’un essai clinique, en testant l’innocuité des agonistes du RARG et leur efficacité chez les patients. »
