Les femelles développent une réponse plus forte des lymphocytes T au SRAS-CoV-2

Une nouvelle étude publiée sur le serveur de préimpression medRxiv * en juin 2020 montre que les cellules immunitaires, les niveaux d'anticorps, les niveaux de cytokines et les charges virales contribuent à la différence de sexe observée en réponse au syndrome respiratoire aigu sévère coronavirus 2 (SARS-CoV-2).

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Différences hommes-femmes dans la gravité de COVID-19

La pandémie de COVID-19 est causée par le SRAS-CoV-2, qui est apparu à Wuhan, en Chine, vers la fin de 2019. Même si le nombre de cas dans le monde continue de croître, les chercheurs découvrent que les hommes sont plus sujets aux sévères la maladie et la mort que les femmes, dans un rapport de 60:40 dans le monde. Un rapport récent en Angleterre a montré que les hommes étaient deux fois plus susceptibles de mourir de la maladie COVID-19.

De nombreuses autres infections sont connues pour être plus fréquentes chez les hommes que chez les femmes. Par exemple, l'hépatite A et la tuberculose sont toutes deux plus courantes chez les hommes que chez les femmes, tandis que les charges virales dans l'hépatite C et le VIH sont plus élevées chez les hommes. De plus, la vaccination entraîne souvent une réponse immunitaire plus robuste chez les femmes que chez les hommes.

Différences dans la réponse immunitaire

Le mécanisme de cette pathogenèse différentielle chez les sexes reste incertain. La présente étude visait à découvrir les différences entre les sexes dans le phénotype immunitaire par quatre paramètres: la charge virale, les niveaux d'anticorps, le niveau de cytokines et les profils et nombres de cellules sanguines.

Les chercheurs ont recruté des patients COVID-19 admis à l'hôpital de Yale New Haven entre le 18 mars et le 9 mai 2020, via l'étude IMPACT. Il y avait 39 patients dans la cohorte A, avec 17 hommes et 22 femmes.

Un deuxième ensemble de patients, la cohorte B, a également été analysé, y compris tous les patients de la cohorte A et 54 autres patients qui n'étaient pas éligibles pour la cohorte A. Ce dernier sous-ensemble a donné du sang plus d'une fois ainsi que des écouvillons salivaires et nasopharyngés, pour une analyse longitudinale suivre.

Ainsi, il y avait au total 93 patients chez qui les enquêteurs ont obtenu des cellules mononucléaires du sang périphérique (PBMC), du plasma, des tampons nasopharyngés et des échantillons de salive. Un groupe témoin composé de travailleurs de la santé non infectés a également été testé.

Les chercheurs ont effectué une évaluation de l'ARN viral des anticorps d'immunoglobuline M (IgM) et d'immunoglobuline G (IgG) dirigée explicitement contre la sous-unité S1 de la protéine de pointe et des mesures des cytokines et des chimiokines. Les PBMC ont également été colorés et examinés

Au cours de l'infection précoce, l'immunité innée est plus élevée chez les hommes

Les chercheurs ont constaté que les titres médians d'ARN viral dans les écouvillons nasopharyngés et la salive étaient plus élevés chez les hommes, mais pas de manière significative. Le même manque de différence significative a été observé aux mesures de base d'anticorps anti-SARS-CoV-2 spécifiques, à la fois IgM et IgG, chez les hommes et les femmes.

Les niveaux de cytokines et de chimiokines immunitaires innées seraient plus élevés chez les patients COVID-19 que chez les témoins. Dans la cohorte A, les niveaux d'interféron de type I, II et III étaient comparables, mais dans la cohorte B, le niveau d'interféron alpha 2 (IFNA2) et de chimiokine (motif CC) ligand 8 (CCL8) était significativement plus élevé chez les femmes par rapport à patients masculins. Les chercheurs disent: «Ces données ont indiqué que les cytokines et chimiokines inflammatoires innées sont plus fortement élevées au début et tout au long de l'évolution de la maladie chez les patients masculins par rapport aux femmes.»

Monocytes non classiques plus élevés chez les hommes provoquant un recrutement de neutrophiles

Cela a été confirmé par l'étude des phénotypes des cellules immunitaires par cytométrie en flux. Ils ont trouvé une réduction significative du nombre de lymphocytes T et une augmentation des lymphocytes B chez les patients COVID-19 par rapport aux témoins des deux sexes. Les monocytes totaux ont augmenté chez les deux sexes, en particulier un sous-ensemble de monocytes intermédiaires chez les femelles en particulier. Chez les mâles, les monocytes non classiques ont augmenté.

Cela peut signifier que la progression des monocytes classiques vers les monocytes non classiques est interrompue au stade intermédiaire chez les patientes. Pourtant, il existe une activation immunitaire innée plus robuste chez les mâles, provoquant une augmentation des niveaux de chimiokines et de cytokines immunitaires innées.

Activation des cellules T plus élevée chez les femmes

Le phénotype des cellules T dans COVID-19 n'a montré aucune différence dans les cellules CD4 et CD8 entre les patients ou les témoins. L'analyse des sous-ensembles de cellules T a montré que les cellules T CD38 et HLA-DR positives étaient induites de manière plus robuste chez les patientes, ainsi que les cellules T avec des marqueurs PD-1 et TIM-3. Bien que les lymphocytes T CD4 et CD8 reflètent ces résultats, la différence était plus marquée avec ces derniers.

La coloration intracellulaire des cytokines a montré que les niveaux de produits chimiques comme IFNγ, Granzyme B, TNF, IL-6 et IL-2 étaient plus élevés chez les patients des deux sexes. Les patientes COVID-19 ont montré un niveau d'activation plus élevé et des cellules T différenciées en phase terminale que chez les hommes.

Lié à l'activation des lymphocytes T inférieurs et à l'aggravation de la maladie chez les hommes

Les hommes dont la maladie s'aggravait étaient significativement plus âgés et avaient un indice de masse corporelle plus élevé que ceux dont la maladie était stable. Cela n'a pas été observé chez les femelles présentant une détérioration clinique. Les cellules T activées étaient également significativement plus faibles chez les hommes plus âgés et ceux souffrant d'une aggravation de la maladie, et les tendances vers des cellules T différenciées en phase terminale plus faibles et des cellules T IFNγ + CD8 au départ.

Les femmes n'ont montré aucune différence de ce genre entre les groupes atteints d'une maladie stable et progressive. D'un autre côté, les patientes stables avaient des niveaux d'ARN viral médian plus faibles que celles qui s'aggravaient ou les patients masculins.

Les réponses des lymphocytes T chez les femmes sont généralement robustes par rapport aux hommes, même chez les femmes plus âgées.

La tempête des cytokines et les patientes

Les niveaux excessifs de cytokines pro-inflammatoires chez de nombreux patients atteints de COVID-19 sévère sont souvent appelés tempête de cytokines et peuvent entraîner un choc, des lésions organiques et un dysfonctionnement multi-organes. On pense également qu'il est à l'origine de lésions pulmonaires massives. La présente étude a également montré que l'interleukine-8 (IL-8), l'interleukine-18 (IL-8) et le CCL5 (C-C Motif Chemokine Ligand 5) étaient plus élevés chez les hommes que chez les femmes. L'IL-8 est liée à la lymphopénie, un marqueur de maladie évolutive, en particulier avec la baisse des lymphocytes T.

L'IL-8 attire également les neutrophiles, ce qui montre pourquoi une augmentation des neutrophiles prévoit un pire résultat dans COVID-19. Les neutrophiles sont recrutés par des monocytes non classiques, qui sont fortement augmentés chez les patients masculins par rapport aux patients féminins, en partie en raison de niveaux de CCL5 plus élevés.

Les titres d'anticorps IgG anti-S étaient plus élevés chez les femmes atteintes d'une maladie stable par rapport à celles atteintes d'une maladie évolutive ou chez les hommes à tout stade. Cela indique que la production robuste d'anticorps IgG anti-S est liée à leur stabilisation clinique.

Chez les deux sexes, des niveaux plus élevés de CXCL10 (IP-10) et de M-CSF ont accompagné une aggravation de la maladie. CXCL10 a été observé comme étant plus élevé dans cette dernière catégorie lorsque seule la cohorte A a été analysée par groupes d'âge. Cependant, certaines cytokines produites par des cellules immunitaires innées n'ont été spécifiquement élevées que chez les femmes atteintes d'une maladie évolutive, comme CCL5, TNFSF10 (TRAIL) et IL-15.

Pronostic des maladies et activation des lymphocytes T

Dans l'ensemble, une activité immunitaire innée plus élevée sous la forme d'une augmentation du TNFSF10 (membre de la superfamille TNF 10) et de l'interleukine-15 (IL-15) était liée à une aggravation de la gravité, mais pas au nombre de lymphocytes T CD8. Une chimiokine 10 à motif C-X-C plus élevé (CXCL10) correspondait à des cellules T IFNγ + CD8 plus élevées chez les patientes (tout comme les niveaux d'IL-15), mais les niveaux de CXCL10 étaient inversement liés aux anticorps IgG anti-S chez les femmes uniquement.

Au contraire, les hommes ont montré des associations entre une maladie plus grave, un âge plus avancé, un IMC plus élevé et de faibles niveaux de cellules T CD8 activées avec une faible production d'interféron gamma (IFN ‐ γ). Ces derniers étaient principalement chez les hommes plus âgés, une association absente chez les femmes.

Implications et applications

Les chercheurs résument: «Ces différences semblaient mettre en évidence les différences entre les sexes dans la réponse immunitaire contre le SRAS-CoV-2 ainsi que la différence des facteurs pronostiques / prédictifs potentiels de détérioration clinique de COVID-19.»

La présence d'éléments de réponse aux œstrogènes dans les régions promotrices de nombreux gènes antiviraux et inflammatoires peut avoir beaucoup à voir avec la différence inhérente de réponse immunitaire entre les sexes. L'étude suggère que «des vaccins et des thérapies pour augmenter la réponse immunitaire des lymphocytes T au SRAS-CoV-2 pourraient être justifiés pour les patients masculins, tandis que les patientes pourraient bénéficier de thérapies qui freinent l'activation immunitaire innée au début de la maladie.»

*Avis important

medRxiv publie des rapports scientifiques préliminaires qui ne sont pas évalués par des pairs et, par conséquent, ne doivent pas être considérés comme concluants, orienter la pratique clinique / les comportements liés à la santé, ou traités comme des informations établies.