Les voies métaboliques consistent en une série de réactions biochimiques dans les cellules qui convertissent un composant de départ en d’autres produits. Il est de plus en plus évident que les voies métaboliques associées à des facteurs de stress externes influencent la santé des cellules et des tissus. De nombreuses maladies humaines, y compris les maladies rétiniennes ou neurodégénératives, sont associées à des déséquilibres dans les voies métaboliques. Elisabeth Knust dirige une équipe de chercheurs de l’Institut Max Planck de biologie cellulaire moléculaire et de génétique (MPI-CBG) à Dresde, en Allemagne, qui décrit le rôle essentiel d’une de ces voies métaboliques dans le maintien de la santé rétinienne dans des conditions de stress. Ils ont étudié le classique Drosophile gènes cinabre, cardinal, blanc, et écarlate, caractérisés à l’origine il y a des décennies et nommés en raison de leur rôle dans la pigmentation de la couleur des yeux, en particulier la formation du pigment brun de l’œil de la mouche. Ces gènes codent pour des composants de la voie de la kynurénine, dont l’activité convertit l’acide aminé tryptophane par diverses étapes en d’autres produits. Dans cette étude, les auteurs ont mis en évidence la fonction de cette voie métabolique dans la santé rétinienne, indépendamment de son rôle dans la formation des pigments.
La voie de la kynurénine est une voie métabolique évolutive conservée qui régule une variété de processus biologiques. Sa perturbation peut entraîner l’accumulation de biomolécules ou de métabolites toxiques ou protecteurs, qui peuvent aggraver ou améliorer, respectivement, la santé du cerveau, y compris la rétine. Les connaissances sur cette voie métabolique importante ont été récemment étendues par l’équipe de recherche, dirigée par Elisabeth Knust, directrice émérite au MPI-CBG, dans leur publication dans la revue Plos Genetics. Conscients de la conservation remarquable de cette voie métabolique et des gènes qui la régulent, ils ont utilisé les mouches comme système modèle pour démêler le rôle des métabolites individuels dans la santé rétinienne. Les chercheurs ont examiné quatre gènes – cinabre, cardinal, blanc et écarlate – nommé d’après les couleurs anormales des yeux suite à leur perte chez les mouches. « Étant donné que la voie de la kynurénine est conservée des mouches aux humains, nous avons demandé si ces gènes régulaient la santé rétinienne indépendamment de leur rôle dans la formation des pigments », explique Sarita Hebbar, l’un des principaux auteurs de l’étude.
Pour le savoir, les scientifiques ont utilisé une combinaison de génétique, de changements alimentaires et d’analyse biochimique des métabolites pour étudier différentes mutations de la mouche des fruits, Drosophile melanogaster. Sofia Traikov, co-auteur, a développé une méthode d’analyse biochimique des métabolites de la voie de la kynurénine. Cela a permis aux chercheurs de lier différents niveaux de métabolites à l’état de santé de la rétine. Ils ont découvert qu’un métabolite, la 3-hydroxykynurénine (3OH-K), endommage la rétine. Plus important encore, ils pourraient montrer que le degré de dégénérescence est influencé par l’équilibre entre le 3OH-K toxique et les métabolites protecteurs, tels que l’acide kynurénique (KYNA), et pas seulement par leurs quantités absolues. Sarita poursuit : « Nous avons également donné deux de ces métabolites à des mouches normales (non mutantes) et avons découvert que le 3OH-K augmentait les dommages rétiniens induits par le stress, tandis que KYNA protégeait la rétine des dommages liés au stress. » Cela signifie que la santé rétinienne dans certaines conditions peut être améliorée en modifiant le rapport des métabolites de la voie de la kynurénine.
De plus, en ciblant ces quatre gènes et donc quatre étapes distinctes dans la voie, les chercheurs ont pu démontrer que non seulement l’accumulation de 3OH-K en tant que telle, mais aussi sa localisation dans la cellule et donc sa disponibilité dans d’autres réactions, est important pour la santé rétinienne.
« Ce travail montre que la voie de la kynurénine est importante non seulement dans la formation des pigments, mais que le niveau de métabolites individuels remplit des rôles importants dans le maintien de la santé rétinienne », explique Elisabeth Knust, qui a supervisé l’étude. Elle conclut : « À l’avenir, le rapport des différents métabolites et les sites spécifiques de leur accumulation et de leur activité devraient être pris en compte dans les stratégies thérapeutiques des maladies à fonction altérée de la voie de la kynurénine, observées dans diverses conditions neurodégénératives.
