Cette revue explore le lien entre la longueur des gènes et le vieillissement, résumant les découvertes récentes qui lient l’expression réduite des gènes longs au déclin lié à l’âge et aux stratégies anti-âge potentielles.
Analyse : La longueur des gènes pourrait être un facteur déterminant dans le vieillissement du génome. Crédit photo : JabaWeba / Shutterstock
Un article récent publié dans la revue Actes de l'Académie nationale des sciences ont discuté des recherches récentes sur l'association entre la longueur des gènes et le vieillissement du génome. L'expression des gènes plus longs se produit moins fréquemment avec l'âge que l'expression des gènes plus courts. Ce phénomène a été appelé « déclin de la transcription dépendant de la longueur des gènes » (GLTD).
Sommaire
Expression de gènes longs
La compréhension des fondements génétiques du vieillissement est depuis longtemps l’un des principaux axes de recherche en sciences biologiques. De nombreuses études visent à identifier les gènes qui jouent un rôle central dans le vieillissement. Cependant, identifier les bases génétiques du vieillissement reste un défi.
L’une des théories avancées par différents groupes de chercheurs est qu’avec l’âge, l’expression des gènes longs devient moins fréquente que celle des gènes courts. Une équipe de chercheurs a appelé cette théorie le déclin de la transcription dépendant de la longueur des gènes, selon laquelle le vieillissement est lié aux propriétés physiques des gènes, comme leur longueur, plutôt qu’à leur fonction. Cette approche contraste avec l’approche traditionnelle centrée sur la fonction des gènes, suggérant que la structure physique du génome joue un rôle essentiel dans le vieillissement.
De nombreuses études indépendantes impliquant des humains et d’autres modèles animaux, comme les mouches à fruits et les souris, ont déjà établi un modèle d’expression génétique réduite dans les gènes plus longs. L’auteur estime que même si cette théorie a suscité des critiques, les résultats pourraient également avoir des implications importantes pour le développement de biomarqueurs et de thérapies importants du vieillissement. Cependant, certains chercheurs mettent en garde contre le fait que la longueur des gènes n’est qu’un des facteurs contribuant au vieillissement.
Des informations sur le vieillissement à partir de données revisitées
Les premières tentatives du biologiste spécialiste des cellules souches Ander Izeta de l'Institut de recherche Biogipuzkoa en Espagne n'ont pas permis de découvrir de modèles d'expression génétique liés au vieillissement. Cependant, ses recherches ont trouvé un nouveau souffle lorsqu'il a découvert des données issues d'une étude de 2016 menée par un généticien moléculaire appelé Jan Hoeijmakers de l'Université Érasme aux Pays-Bas. Hoeijmakers avait constaté une diminution de l'expression des gènes longs dans les foies vieillissants, ce qui, à l'époque, n'était pas confirmé comme étant un modèle généralisé. Les travaux antérieurs de Hoeijmakers sur des maladies génétiques rares, telles que Xeroderma pigmentosum et le syndrome de Cockayne, ont révélé que des mécanismes de réparation de l'ADN défectueux entraînent des symptômes ressemblant au vieillissement. Cela a jeté les bases de ses découvertes ultérieures reliant la longueur des gènes et le vieillissement.
Izeta a étendu cette recherche en explorant une base de données murines appelée Tabula Muris Senis, qui contenait des données d'expression génétique couvrant toute la durée de vie des souris à partir de plus de 300 000 cellules. Cette recherche a identifié des modèles similaires à ceux de l'étude de Hoeijmakers, mais dans divers autres organes, notamment le cerveau, le cœur, le pancréas, les poumons, les reins, le thymus, la rate et même les muscles et la peau. De plus, il a été établi que ce modèle était cohérent chez plusieurs espèces, y compris les humains.
Thomas Stoeger, biologiste informatique à l'université Northwestern aux États-Unis, est arrivé à une conclusion similaire, bien que d'une autre direction, lorsqu'il a étudié les gènes négligés du vieillissement. Il a identifié un nouveau gène associé au vieillissement connu sous le nom de Splicing factor proline (facteur d'épissage riche en glutamine ou SFPQqui intervient dans la transcription de l’acide ribonucléique (ARN) de gènes longs.
Plus tard, Stoeger et ses collègues ont rapporté que l’utilisation de traitements anti-âge tels que le resvératrol, les sénolytiques et la rapamycine augmentait l’expression de gènes longs chez les souris vieillissantes. Cette découverte a confirmé la nature malléable de l’expression des gènes longs, suggérant que les thérapies anti-âge pourraient potentiellement inverser le déclin transcriptionnel lié à l’âge. Cette qualité malléable de l’expression des gènes longs liée au vieillissement a également souligné son importance en tant que biomarqueur et son utilité dans les tests de thérapies anti-âge.
Importance de la longueur des gènes
L'expression des gènes longs est inégalement répartie dans l'organisme. Les cellules du système nerveux sont connues pour exprimer certains des gènes les plus longs connus, comme le gène de la dystrophine humaine, long de 2,3 millions de paires de bases, qui est transcrit en ARN en 16 heures. Les longs temps de transcription augmentent également la probabilité d'erreurs de transcription. Ces erreurs sont particulièrement importantes dans les gènes longs, ce qui les rend plus susceptibles d'être endommagés au fil du temps.
Hoeijmakers, qui a été le premier à établir un lien entre le vieillissement et la réduction de l’expression des gènes longs, a également découvert que des maladies rares telles que le Xeroderma pigmentosum et le syndrome de Cockayne, qui sont associées à des mécanismes de réparation de l’acide désoxyribonucléique (ADN) défectueux, provoquaient des symptômes similaires au vieillissement, comme la perte auditive, la cécité et la fragilité. Ses modèles murins de ces maladies présentaient des symptômes de vieillissement accéléré, ce qui étaye encore davantage le lien entre une réparation altérée de l’ADN et le déclin de l’expression des gènes longs. Ses observations du vieillissement accéléré chez des souris présentant des mécanismes de réparation de l’ADN défectueux ont également confirmé le lien entre les erreurs de transcription dans les gènes longs et le vieillissement.
Des études plus récentes ont également confirmé la réduction de la transcription des gènes longs dans les modèles murins vieillissants. De plus, les dommages à l'ADN dus aux rayons ultraviolets ont eu plus d'impact sur les gènes longs que sur les gènes courts. Cela suggère que les mécanismes de réparation de l'ADN pourraient jouer un rôle clé dans le ralentissement du processus de vieillissement en protégeant les gènes longs des dommages.
Critique et scepticisme
Le rôle des gènes longs dans le vieillissement reste sujet à débat. Vadim Gladyshev, chercheur à Harvard, estime que le vieillissement entraîne des changements multidimensionnels dans le transcriptome, l’épigénome et le métabolome. Il met donc en garde contre un investissement excessif dans le rôle des gènes longs dans le vieillissement. Il soutient qu’aucun facteur, y compris la longueur des gènes, ne peut être le seul responsable du processus complexe du vieillissement, car il implique de multiples systèmes biologiques qui évoluent au fil du temps.
Cependant, Izeta estime que cette hypothèse ouvre de nouvelles perspectives pour explorer les biomarqueurs du vieillissement et les thérapies anti-âge potentielles. Cette focalisation sur la longueur et la structure des gènes plutôt que sur leur fonction remet en question la pensée conventionnelle dans le domaine et pourrait conduire à des avancées dans la compréhension du vieillissement au niveau moléculaire. Cette ligne de recherche va également à l’encontre du biais inhérent selon lequel l’expression des gènes est toujours examinée en termes de fonction et non de forme ou de propriétés physiques. Par conséquent, l’étude du lien entre les gènes longs et le vieillissement en tant que phénomène de « pure physique » offre une nouvelle approche de la recherche sur le vieillissement.
