Une récente Transduction du signal et thérapie ciblée L’étude a résumé la structure des inflammasomes et leur rôle dans les maladies. Cette étude a également exploré le potentiel thérapeutique des inflammasomes contre plusieurs conditions.
Étude: Le rôle des inflammasomes dans les maladies humaines et leur potentiel en tant que cibles thérapeutiques. Crédit d’image : Gorodenkoff/Shutterstock.com
Sommaire
Que sont les inflammasomes ?
Les réponses immunitaires innées protègent les humains contre les irritants environnementaux, les agents pathogènes et les lésions tissulaires.
Ce mécanisme de protection est en partie associé au déclenchement d’une inflammation après la reconnaissance d’un composant pathogène étranger dans l’organisme. La réponse inflammatoire est provoquée par de grands complexes protéiques appelés inflammasomes.
En 1985, Hanazawa et ses collègues ont révélé que l’exposition au lipopolysaccharide (LPS) déclenche la production d’interleukine-1 (IL-1) dans les macrophages péritonéaux murins.
Cependant, le terme inflammasome n’a été inventé qu’en 2002. Le premier inflammasome, à savoir la protéine 1 contenant les domaines NACHT, LRR et PYD (NLRP1), a été identifié la même année.
La structure générale des inflammasomes
Les scientifiques ont découvert les structures des molécules NLRP1, NLRP3, NLRC4 et AIM2. Dans le cas du NLRP1 humain gène, plusieurs variantes de transcription épissées alternativement qui codent jusqu’à cinq isoformes distinctes ont été trouvées.
L’isoforme la plus longue est codée par NLRP1 variante de transcription 1, connue sous le nom d’isoforme 1.
Cette isoforme contient de nombreux domaines conservateurs, notamment le domaine PYD (domaine de mort de la pyrine), le domaine NOD2_WH (hélice ailée NOD2), le domaine NACHT, le domaine LRR_RI (LRR, sous-famille de type RI des inhibiteurs de ribonucléase), le domaine FIIND (fonction à rechercher) et NLRC4_HD2 (NLRC4). domaine hélicoïdal).
Par rapport à l’isoforme 1, l’isoforme 2 est dépourvue de segment interne du domaine FIIND ; alors que l’isoforme 3 n’a pas de segment interne dans le domaine LRR_RI. Dans le cas de l’isoforme 4, deux segments internes sont absents dans les domaines FIIND et LRR_RI.
L’isoforme 5 présentait une extrémité C-terminale plus courte et distincte. La différence fonctionnelle entre ces isoformes doit être élucidée dans des études futures. Le polymorphisme nucléotidique unique du génome a été associé à des maladies spécifiques.
Par exemple, le rs11651270 (M1184V) a été associé aux manifestations de l’asthme.
De la même manière, NLRP3 humain, NLRC4 gène, et OBJECTIF2 les gènes contiennent de nombreuses variantes de transcription épissées alternativement. Il convient de noter que les inflammasomes NLRP9 diffèrent grandement des autres inflammasomes.
Rôle important des inflammasomes dans les maladies
Plusieurs études ont établi une association solide entre les inflammasomes et diverses maladies auto-immunes et auto-inflammatoires, telles que les troubles métaboliques, les maladies cardiovasculaires et les maladies neurodégénératives.
Plusieurs maladies cardiovasculaires se développent en raison d’une inflammation et d’une activité inflammatoire aberrante. Dans le cas de l’athérosclérose, l’activation de l’inflammasome provoque une production élevée d’IL-18 qui contribue à la pathologie de la maladie.
Des niveaux accrus de lipoprotéines de basse densité (LDL) et d’acides gras libres (FFA) dans le sang déclenchent la production de pro-IL-1β. Le CD36 déclenche la cristallisation du cholestérol et l’internalisation des LDL oxydées, qui activent l’inflammasome NLRP3 via une déficience phagolysosomale. Cette étude implique que les LDL et les FFA agissent comme des signaux d’activation de l’inflammasome.
Beaucoup in vivo des expériences sur des animaux ont indiqué une régulation positive cardiaque de NLRP3 induite par l’hypertension. Ces expériences ont observé que la constriction de l’aorte transverse (TAC) améliore l’activité de NLRP3 et de la caspase-1 dans les cardiomyocytes.
Par conséquent, le site d’activation original de NLRP3 pourrait être les cardiomyocytes. Outre l’hypertension, les inflammasomes régulent également la propagation de la thromboembolie veineuse (TEV).
NLRP3 est exprimé dans les microglies, les neurones, les astrocytes et les oligodendrocytes. Cet inflammasome a été associé à plusieurs pathologies cérébrales, notamment la maladie d’Alzheimer (MA), la sclérose en plaques (SEP), la maladie de Parkinson (MP), la sclérose latérale amyotrophique (SLA) et les infections du système nerveux central (SNC).
Récemment, l’activation de l’inflammasome a été corrélée à un risque accru de déficits cognitifs chez les patients atteints de MA.
Des études ont montré que les protéines fonctionnelles NLRP3 sont associées à la neuroinflammation des maladies neurodégénératives. Cependant, le mécanisme d’action exact reste encore flou. Il est important de comprendre si différents inflammasomes agissent de manière synergique ou indépendante pour activer la maladie.
La pathogenèse de plusieurs troubles respiratoires, notamment la maladie pulmonaire obstructive chronique (MPOC), l’asthme, le syndrome de détresse respiratoire aiguë (SDRA) et l’infection pulmonaire, est associée aux inflammasomes.
Par exemple, l’expression régulée positivement de NLRP3 et IL–1β gènes a été trouvé chez des patients asthmatiques. Outre les maladies susmentionnées, différents inflammasomes ont été associés à la manifestation de troubles du système digestif, urogénital, sanguin et lymphatique.
Développement d’une thérapie ciblée sur l’inflammasome
De nombreux inflammasomes liés à diverses maladies ont été identifiés. Par conséquent, les voies de signalisation des inflammasomes pourraient être utilisées comme cibles thérapeutiques potentielles pour développer de nouveaux traitements.
À l’heure actuelle, plusieurs médicaments ciblant les voies liées à l’inflammasome ont reçu une approbation pour une utilisation commerciale. Cependant, aucun des médicaments ne cible directement les inflammasomes.
Récemment, les scientifiques se sont concentrés sur le développement d’inhibiteurs des protéines capteurs de l’inflammasome à des fins thérapeutiques. Tranilast, un médicament utilisé pour traiter les allergies, s’est avéré empêcher l’assemblage de NLRP3 via une liaison directe au domaine NACHT.
D’autres médicaments ou composés disponibles qui inhibent les inflammasomes sont le CY-09, les analogues du N-benzyl 5-(4-sulfamoylbenzylidène-2-thioxothiazolidin-4-one), l’oridonine et la tétrahydroquinoline.
Une étude récente a rapporté que plusieurs composés bioactifs extraits de plantes médicinales peuvent inhiber l’inflammasome NLRP3 ou AIM2.
Par exemple, le costunolide est un composé bioactif extrait de Saussurea lappa, une plante médicinale, qui peut se lier à Cys598 dans le domaine NACHT de NLRP3.
Les essais en laboratoire et cliniques ont observé des résultats prometteurs lors de l’évaluation de stratégies ciblées sur les inflammasomes. Compte tenu du rôle des inflammasomes dans de multiples maladies, il doit être exploré pour développer davantage de nouvelles stratégies de traitement à l’avenir.
