Une étude révolutionnaire montre que deux médicaments contre le cancer réutilisés, lorsqu'ils sont combinés, peuvent corriger le dysfonctionnement complexe des cellules cérébrales et restaurer la mémoire dans les modèles de souris d'Alzheimer, offrant de l'espoir pour de nouvelles thérapies multiples ciblées.
Étude: Thérapie combinée corrigé du réseau dirigée par des cellules pour la maladie d'Alzheimer. Crédit d'image: Kateryna Kon / Shutterstock
Dans une étude récente publiée dans la revue Celluleun groupe de chercheurs a examiné si la combinaison de l'inhibiteur de l'aromatase le létrozole et de l'inhibiteur de la topoisomérase I irinotécan pourrait inverser les perturbations transcriptomiques spécifiques au type cellulaire et améliorer la cognition et la pathologie dans les modèles de la maladie d'Alzheimer (AD).
Sommaire
Arrière-plan
Toutes les trois secondes, quelqu'un développe une démence et plus de 50 millions de personnes dans le monde vivent désormais avec la MA, une prévision de figure en triple d'ici 2050. Les anticorps monoclonaux existants lentent une accumulation bêta amyloïde (Aβ) mais laissent la plupart des patients avec une dysfonction cognitive, en partie parce que la MA implique des dysfonctions neuronales et gliales entrelacées.
Des études récentes sur le séquençage de l'ARN à nucléus (SNRNA-SEQ) ont révélé que les neurones excitateurs, les neurones inhibiteurs, la microglie, les astrocytes et les cellules précurseurs d'oligodendrocytes (OPC) suivent chacune des programmes dégénératifs distincts mais interagissant.
La réutilisation des médicaments approuvés offre une voie plus rapide et plus sûre vers l'intervention, mais les candidats à cible unique abordent rarement cette hétérogénéité cellulaire. Par conséquent, la correction des réseaux de type multi-cellules mérite l'exploration.
L'étude a identifié 25 médicaments avec des effets de type multi-cellules prévus, mais seulement cinq ont montré un risque de MA réduit dans les dossiers cliniques humains, notamment le létrozole et l'irinotécan, qui ont été priorisés pour leur ciblage neuronal et glial complémentaire. Des recherches supplémentaires devraient déterminer si les schémas à double action se traduisent par un bénéfice clinique durable et aborder les réponses spécifiques au sexe observées dans les modèles précliniques.
À propos de l'étude
Les enquêteurs ont d'abord extrait les ensembles de données de SNRNA-Seq de SNRNA-SEQ humain intégré de trois études indépendantes pour générer des signatures d'expression AD spécifiques aux cellules. Ils les ont ensuite appariés contre le recueil de la carte de connectivité (CMAP), une base de données de perturbations médicamenteuses principalement à l'aide de lignées cellulaires cancéreuses, pour identifier les médicaments dont les profils de perturbation étaient inversement corrélés avec les modèles de maladie.
L'analyse des dossiers médicaux électroniques (EMR) de 1,4 million d'adultes âgés de ≥ 65 ans dans six systèmes de santé de l'Université de Californie a révélé que l'exposition au létrozole ou à l'irinotécan était corrélée à une incidence de la MA plus faible après un ajustement de la propension à la démographie, aux comorbidités et aux indications de cancer.
Notamment, les patients atteints de cancer présentent un risque de référence inférieur et les effets du létrozole chez les hommes n'étaient pas concluants en raison de données limitées.
Pour valider la causalité, les chercheurs ont traversé des souris surévaluantes de l'amyloïde 5xFAD avec des souris transgéniques tau mutantes p301S (PS19). Ils ont alloué 20 animaux équilibrés et double transgéniques à chacun des quatre groupes: véhicule, létrozole (1 mg / kg), irinotécan (10 mg / kg) ou combinaison, administré tous les deux jours par injection intrapéritonéale pendant trois mois, à partir de 4 à 5 mois.
Morris Water Maze a évalué l'apprentissage spatial, tandis que les cerveaux ont subi une volumétrie noire soudanaire, une coloration thioflavine S Aβ, une immunofluorescence TAU (P-Tau) phosphorylée AT8, l'histologie astrocytaire Microgliale IBA1 et GFAP, plus les nœuds neuronaux. Les bibliothèques parallèles de l'hippocampe de SNRNA-SEQ ont été préparées à l'aide de la technologie de chrome de la génomique 10X et analysées avec le regroupement UMAP pour cartographier les décalages transcriptomiques induits par le médicament.
Résultats de l'étude
Pendant six jours de formation de plate-forme cachée, les latences de natation ne différaient pas entre les groupes, confirmant l'égalité des performances de référence entre les deux groupes. Dans les essais de sondes, seules les souris traitées à la combinaison ont passé beaucoup plus de temps et ont fait plus de passages dans le quadrant cible à la fois 24 heures et 72 heures, démontrant la récupération de la mémoire spatiale à court et à long terme. En revanche, les agents uniques ont montré un bénéfice partiel chez les hommes, tandis que les femmes ont vu une amélioration négligeable. L'acuité visuelle et la motilité étaient inchangées, excluant les confusions sensorimoteurs.
Morphologiquement, tous les traitements ont réduit l'atrophie de l'hippocampe, mais la combinaison a obtenu la plus grande préservation du volume. La charge de la plaque d'Aβ est tombée entre les groupes, mais le dépôt de p-tau n'a diminué qu'avec une double thérapie, s'alignant avec son efficacité cognitive unique.
L'irinotécan, seul ou en combinaison, une microgliose réduite (zone d'Iba1), et la monothérapie de létrozole a sauvé de manière significative la perte neuronale de CA1, tandis que l'astrocytose (GFAP) a baissé modestement sous l'irinotécan seul. Mécaniquement, les neurones préservés du létrozole tandis que l'irinotécane tempéraient l'inflammation gliale – effets qui combinaient de manière additive.
Au niveau transcriptomique, la thérapie combinée a élargi les proportions de neurones pyramidaux CA1 et CA3 dans les noyaux hippocampiques. L'analyse de la communication cellule-cellule a montré une signalisation hyperactive amortie de la glie aux neurones. À travers six types de cellules majeurs, le régime a contre-régulé les gènes de signature AD, normalisant notamment l'expression d'ApoE dans la microglie, les astrocytes et les OPC.
Enrichissement de l'ontologie génétique a lié les gènes neuronaux inversés à la signalisation des œstrogènes et à la plasticité synaptique, s'alignant avec le blocage de l'aromatase du létrozole, tandis que les inversions gliales ont mis en évidence l'atténuation du stress oxydatif et le transport du cholestérol, consonante avec le profil anti-inflammatoire de l'irinotécan.
Conclusions
Pour résumer, la combinaison de létrozole-irinotécan a dispensé une thérapie convergente de type cellulaire qui a dépassé soit la monothérapie en restaurant la mémoire, en rétrécissant les plaques Aβ, en abaissant le dépôt de P-tau, en attéonnant la microgliose et une astrocytose et en préservant les neurones hippocampiques. Le SNRNA-SEQ a confirmé le régime rééducatif des réseaux de gènes spécifiques à la maladie à travers les neurones et la glie.
Ces résultats précliniques, tempérés par les mises en garde méthodologiques (par exemple, les signatures de médicaments dérivées des cellules cancer), soutiennent les stratégies multi-cibles réutilisées pour la MA et justifient des essais cliniques testant ce duo anticancéreux abordable dans les populations à risque, en mettant l'accent sur l'efficacité spécifique au sexe.
