Les médicaments anti-amyloïdes ne sont peut-être pas efficaces contre la maladie d'Alzheimer, mais si oui, lesquels le feront ?

Pour cette revue, les chercheurs ont analysé les données de 17 essais cliniques, portant sur un total de plus de 20 000 participants âgés en moyenne entre 70 et 74 ans.

Toutes les études utilisées portaient sur l'utilisation de médicaments anti-amyloïdes pour traiter les participants atteints de troubles cognitifs légers (MCI) ou de démence légère due à la maladie d'Alzheimer.

À la conclusion de l'étude, les chercheurs ont découvert qu'après 18 mois, les médicaments anti-amyloïdes ne faisaient que peu ou pas de différence dans la gravité des symptômes de la démence et probablement peu ou pas de différence dans le déclin de la mémoire ou de la capacité de réflexion.

« Malheureusement, les preuves suggèrent que ces médicaments ne font aucune différence significative pour les patients », a déclaré Francesco Nonino, MD, neurologue et épidémiologiste à l'Institut des sciences neurologiques de l'IRCCS de Bologne, en Italie, et auteur principal de cette étude dans un communiqué de presse.

Selon Nonino, « il existe désormais un ensemble de preuves convaincantes qui convergent vers la conclusion selon laquelle il n’y a aucun effet cliniquement significatif ».

« Bien que les premiers essais aient montré des résultats statistiquement significatifs, il est important de faire la distinction entre cela et la pertinence clinique. Il est courant que les essais trouvent des résultats statistiquement significatifs qui ne se traduisent pas par une différence clinique significative pour les patients », a-t-il souligné.

De plus, les chercheurs ont rapporté que l’utilisation de médicaments anti-amyloïdes augmentait probablement le risque de gonflement et de saignement du cerveau.

Actualités médicales aujourd'hui a eu l'occasion de parler de cette revue avec Megan Glenn, PsyD, neuropsychologue clinicienne au Center for Memory and Healthy Aging du Hackensack Meridian Neuroscience Institute du Jersey Shore University Medical Center dans le New Jersey.

Glenn, qui n'a pas participé à la recherche, a fait remarquer que même si cette revue fournit un résumé précieux et de haut niveau des preuves disponibles à ce jour, nous devons néanmoins être très prudents dans la manière dont nous interprétons ses conclusions.

« Il est crucial de comprendre que cette revue regroupe les données de 17 essais différents s'étalant sur de nombreuses années, dont la majorité impliquaient des médicaments plus anciens et infructueux », a expliqué Glenn.

« Seuls deux des essais ont étudié les traitements récemment approuvés, le lécanemab et le donanemab. Bien que la conclusion globale de la revue ne trouve aucun effet cliniquement significatif en moyenne pour tous ces médicaments, elle n'efface pas les résultats spécifiques des essais pivots pour les médicaments les plus récents », a-t-elle souligné.

« Ces essais individuels sur le lécanemab et le donanemab ont montré un léger ralentissement statistiquement significatif du déclin cognitif et fonctionnel. Cette revue renforce la question centrale à laquelle nous, en tant que cliniciens, sommes confrontés depuis le début : ce petit effet – par exemple, un changement de 1 à 2 points sur une échelle cognitive de 90 points – est-il vraiment significatif dans la vie quotidienne d'un patient ? Lorsque vous comparez ce modeste bénéfice aux risques très réels et fréquents de gonflement et d'hémorragie cérébrale, le calcul risque-bénéfice reste un conversation sérieuse que chaque patient et sa famille doivent avoir avec son médecin.

– Megan Glenn, docteur en psychologie

Peter Gliebus, MD, chef de neurologie et directeur de neurologie cognitive et comportementale au Marcus Neuroscience Institute, qui fait partie de Baptist Health, a déclaré : MNT que lorsqu'il s'agit de recherche sur la maladie d'Alzheimer, il est crucial que les scientifiques évaluent à la fois les médicaments efficaces et ceux qui échouent.

« Lorsqu'un médicament ou une classe de médicaments ne présente aucun bénéfice clinique, cela entraîne une réévaluation des mécanismes de la maladie, des propriétés du médicament et des hypothèses fondamentales », a expliqué Gliebus, qui n'a pas participé à l'étude actuelle.

« Comprendre pourquoi certains médicaments échouent peut offrir des informations précieuses sur l'administration des médicaments, barrière hémato-encéphalique croisement, stratégies de dosage, sélection des patients et conception des essais », a-t-il poursuivi.

Alors que Gliebus a réitéré que « l'analyse souligne que l'élimination de l'amyloïde du cerveau ne conduit pas toujours à une amélioration clinique », il a également expliqué pourquoi il est important de garder espoir, notant que :

 » Apprendre des échecs est vital pour le progrès scientifique, car il permet d'affiner les questions de recherche, d'éviter les erreurs répétées et de développer des traitements plus efficaces et ciblés. En considérant à la fois les approches réussies et infructueuses, le domaine reste dynamique, s'auto-corrige et reste réceptif aux nouvelles idées. « 

MNT s'est également entretenu avec Paul Monroe Butler, MD, PhD, professeur adjoint de neurologie à la Harvard Medical School et neurologue au Mass General Brigham, à propos de la récente revue.

Butler, qui n'a pas non plus été impliqué dans cette recherche, a déclaré que sa première réaction a été que cette revue ne change pas ce qui se passe dans la pratique clinique réelle avec les thérapies approuvées par la FDA, lecanemab et donanemab.

« L'étude regroupe les médicaments anti-amyloïdes efficaces et infructueux, il n'est donc pas surprenant que l'effet de classe moyen semble modeste », a-t-il souligné.

Cependant, il a ajouté : « Je n'accepterais pas l'hypothèse selon laquelle le traitement anti-amyloïde n'a aucune viabilité clinique. À Mass General Brigham, l'un des plus grands programmes de traitement au monde, nous constatons que ces thérapies peuvent être administrées en toute sécurité et peuvent ralentir de manière significative la progression de nombreux patients atteints de la maladie d'Alzheimer à un stade précoce. »

« Le véritable avenir repose sur cette fondation, en combinant la réduction de l'amyloïde avec des traitements de nouvelle génération ciblant la protéine tau, l'inflammation et la neurodégénérescence », a souligné Butler.

Il a également noté que : « La maladie d'Alzheimer n'est pas une maladie à voie unique, et aucun mécanisme ne sera la réponse complète. Chaque étude – qu'elle réussisse ou échoue – affine notre compréhension de la biologie, nous aide à identifier les patients qui en bénéficient et nous guide vers des traitements plus efficaces et plus précis. Ce processus itératif est exactement la façon dont nous passons de thérapies précoces et modestes à des thérapies de plus en plus transformatrices. « 

Si l’approche médicamenteuse anti-amyloïde n’a aucune viabilité clinique, quelles autres options de traitement existe-t-il qui pourraient fonctionner ?

Glenn a déclaré que l'accent mis sur l'amyloïde était important, mais nous savons que la maladie d'Alzheimer est une maladie complexe.

« Dans la pratique, nous constatons souvent un mélange de problèmes dans le cerveau au-delà des simples plaques amyloïdes », a-t-elle expliqué. « C’est pourquoi l’avenir du traitement doit se tourner vers d’autres cibles. »

Glenn a déclaré que plusieurs stratégies prometteuses sont poursuivies, notamment :

• Cibler la protéine Tau : « Une autre protéine appelée tau forme des enchevêtrements toxiques à l'intérieur des cellules cérébrales, et la quantité d'enchevêtrements est étroitement liée à la perte de mémoire. Les chercheurs développent des thérapies pour empêcher ces enchevêtrements de se former et de se propager. »
• Améliorer la santé globale du cerveau, ce qui comprend la réduction de l'inflammation chronique et le soutien de l'approvisionnement énergétique du cerveau : « C'est le 'connexion coeur-cerveau » Vous entendez parler de l'idée selon laquelle la gestion de la tension artérielle et du diabète, ainsi que des choix de mode de vie comme une alimentation saine pour le cœur et l'exercice, peuvent aider à protéger le cerveau », a-t-elle ajouté.

« L'avenir (du traitement de la maladie d'Alzheimer) n'est probablement pas une solution miracle », a déclaré Glenn. « L'approche la plus efficace sera probablement une thérapie combinée, dans laquelle les traitements sont personnalisés pour répondre à un mélange spécifique de problèmes – qu'il s'agisse de problèmes amyloïdes, tau ou vasculaires – chez un patient individuel. »