La maladie stéatotique hépatique associée au dysfonctionnement métabolique est la maladie hépatique la plus courante au monde, affectant environ un tiers de la population adulte. Ce trouble est caractérisé par l'accumulation de graisse dans les cellules hépatiques, qui a des conséquences hépatiques graves et est également associée à un taux de mortalité élevé par les maladies cardiovasculaires.
Maintenant, une étude de l'Université de Barcelone publiée dans la revue Recherche pharmacologique montre que le pemafibrate et le telmisartan, deux médicaments déjà approuvés pour d'autres conditions, réduisent efficacement l'accumulation de graisse dans les modèles animaux de laboratoire de maladie hépatique métabolique. En outre, l'étude suggère que cette combinaison de médicaments peut aider à réduire à la fois la participation hépatique et les complications cardiovasculaires associées. Ces résultats ouvrent la porte au développement de traitements plus sûrs et plus efficaces pour cette maladie, pour lesquels les options thérapeutiques actuelles sont très limitées.
L'étude a été réalisée par une équipe dirigée par Marta Alegret, professeur à la Faculté de pharmacie et des sciences alimentaires de l'UB, de l'Institut de biomédecine de l'UB (IBUB) et de la région de Ciber pour la physiopathologie de l'obésité et de la nutrition (Ciberobn). L'étude a été réalisée en collaboration avec des chercheurs du Santa Creu I Sant Pau Hospital Research Institute, de l'hôpital Clínic de Barcelone, de la région de Ciber pour les maladies cardiovasculaires (CiberCV) et de l'Université d'Uppsala (Suède).
Réutilisation de médicaments, une stratégie prometteuse et rentable
Jusqu'à présent, la plupart des nouveaux composés étudiés pour le traitement des maladies hépatiques stéatotiques associées au dysfonctionnement métabolique (MASLD) – anciennement connues sous le nom de maladie hépatique graisseuse – ont échoué dans les essais cliniques pour plusieurs raisons, y compris des problèmes de sécurité. Dans ce contexte, la réurgence de médicament avec un profil d'effet indésirable connu et acceptable chez l'homme est une stratégie attrayante, sûre et plus rentable. Ce repositionnement thérapeutique est particulièrement intéressant pour les premiers stades, généralement asymptomatiques, de la maladie.
« Nous nous sommes concentrés sur ces phases dans le but d'empêcher la maladie de progresser à des stades plus graves. Mais pour qu'un médicament soit utilisé à ces premiers stades, il doit avoir un bon profil de sécurité chez l'homme », explique Marta Alegret.
C'est pourquoi nous avons déjà étudié les médicaments sur le marché d'autres pathologies, qui se sont révélées très sûres et pourraient avoir un avantage potentiel dans le traitement de Masld. «
Marta Alegret, professeur, Faculté de pharmacie et de sciences alimentaires, Universidad de Barcelone
Plus précisément, les chercheurs ont analysé le potentiel de réurgence contre MASLD de l'administration unique ou combinée d'un médicament hypotessé par les lipides (pemafibrate) et d'un antihypertenseur (Telmisartan), tous deux commercialisés – le premier au Japon – pour le traitement des pathologies liées respectivement au risque cardiovasculaire: l'hyperlipidémie et l'hypertension, respectivement. « La mortalité des causes cardiovasculaires est significative chez les patients atteints de MASLD, et souvent ces patients ont également ces deux facteurs de risque », souligne Alegret. Larves de poisson zèbre, un modèle alternatif pour étudier la maladie
Pour confirmer l'efficacité des médicaments et explorer leur mécanisme d'action, les chercheurs les ont appliqués à un modèle de rat de la maladie et, par la suite, à un modèle larvaire de poisson zèbre. « Ces dernières années, le poisson zèbre est devenu un modèle alternatif intéressant qui facilite l'étude de la physiopathologie du MASLD et de l'évaluation des traitements. Ce sont des modèles plus simples et moins chers qui permettent à des résultats d'être obtenus plus rapidement et qui, bien qu'ils ne soient pas identiques aux humains, ont un carihydrat / le métabolisme lipidique et la physiologie du Liver similaire à celles de Mammals », explique le Metabolisme et la physiologie du Liver.
Les résultats montrent que la combinaison des deux médicaments inverse l'accumulation de graisse dans le foie induit par un régime riche en graisses et en fructose. De plus, dans le modèle de rat, l'administration combinée d'une demi-dose de pemafibrate et une demi-dose de Telmisartan s'est avérée aussi efficace qu'une dose complète de l'un ou l'autre médicament pour réduire l'accumulation de graisse. « La thérapie combinée avec des médicaments agissant sur différentes voies pathogènes peut être une meilleure stratégie que la monothérapie, grâce à d'éventuels effets synergiques et à une toxicité réduite liée à l'utilisation de doses plus faibles de chaque médicament », souligne Alegret.
La combinaison de ces deux médicaments serait bénéfique non seulement pour les maladies du foie, mais aussi parce que « cela réduit la pression artérielle et le taux de cholestérol, et tout cela entraînerait un risque cardiovasculaire plus faible », souligne-t-elle.
Différents mécanismes d'émaissement des lipides
L'étude a également révélé que chaque médicament fonctionne par différents mécanismes et décrit, pour la première fois, le rôle clé de la protéine PCK1 dans la baisse des lipides hépatiques dérivés de Telmisartan. « Telmisartan est un médicament qui a été utilisé dans d'autres modèles de MASLD, mais surtout à des stades plus avancés de la maladie, et ses effets bénéfiques ont été principalement attribués aux effets anti-inflammatoires et anti-fibrotiques. Mais dans les premiers stades du chercheur, il n'y a pas encore d'inflammation ou de fibrose, seulement une accumulation lipidique », explique le chercheur.
Les chercheurs ont maintenant constaté que la quantité de protéine PCK1 dans le foie des animaux MASLD était réduite et que le traitement avec Telmisartan a rétabli ses niveaux à la normale. « Cette augmentation de PCK1 détourne le flux de métabolites de la synthèse des lipides à la synthèse du glucose. Cette augmentation de la production de glucose pourrait être négative si le glucose était exporté et accumulé dans le sang, car cela pourrait conduire au diabète, mais nous avons remarqué que ce n'est pas le cas », explique le professeur UB.
Encore loin de l'application clinique
Malgré ces résultats prometteurs, les chercheurs soulignent que, comme il s'agit d'une étude utilisant des modèles animaux, ils sont encore loin des patients. « Afin d'être traduit par un traitement pour les patients MASLD, des études cliniques seraient nécessaires pour montrer que les avantages observés dans les modèles animaux se produisent également chez l'homme », explique Alegret.
Dans tous les cas, les résultats soulèvent de nouvelles questions, telles que la question de savoir si les médicaments seront également efficaces à des stades plus avancés de la maladie, lorsque la fibrose est présente. L'équipe de recherche travaille donc déjà sur de nouvelles études sur des modèles animaux de fibrose hépatique induite par l'alimentation. « De plus, nous développerons un double modèle impliquant une fibrose hépatique et une maladie cardiovasculaire pour voir si l'action bénéfique est observée non seulement dans le foie, mais aussi dans la réduction de l'athérosclérose », conclut-il.
