Le carcinome urothélial (UC) est le deuxième cancer génito-urinaire le plus courant, entraînant plus de 16 000 décès par an aux États-Unis. Malgré les avancées récentes, le taux de survie à 5 ans pour la CU métastatique reste d'environ cinq à dix pour cent.
La première thérapie conjuguée des anticorps approuvé par la FDA pour la UC métastatique (MUC), l'enfortumab vedutin (EV) cible la nectin4, une protéine qui est exprimée sur la surface cellulaire des cellules cancéreuses de la vessie, et est maintenant la ligne de front, un traitement de soins pour les patients atteints de carcinome urothélial avancé aux États-Unis. Alors que la monothérapie EV conduit à au moins un taux de réponse de 40% chez la plupart des patients atteints de MUC, chez les patients dont la tumeur maligne est résistante au traitement, une amélioration significative des rémissions à long terme et de la survie globale sont rares.
Pour améliorer les taux de traitement pour ces patients, les chercheurs de l'UCSF ont conçu une thérapie par cellules de la voiture T et l'ont combinée avec une classe plus ancienne de médicaments diabétiques appelés thiazolidinediones, pour améliorer l'expression de la nectine4 et rendre les cellules tumorales plus susceptibles de la thérapie de voitures de nectin4.
Leurs recherches apparaissent le 10 septembre Communications de la nature.
Nous avons cherché à comprendre comment les cellules cancéreuses ont régulé l'expression de la nectine4, et si nous pouvions tirer parti de ces informations pour améliorer l'expression de la nectine4 et augmenter l'efficacité de la thérapie de voiture. Nous avons constaté qu'une voie qui contrôle généralement le métabolisme des graisses appelé PPAR gamma, facilite l'expression de la nectine4. Fait intéressant, nous avons réutilisé une ancienne classe de médicaments contre le diabète – la rosiglitazone et la pioglitazone – qui stimulent le gamma PPAR, pour améliorer l'expression de la nectin4. «
Jonathan Chou, MD, PhD, auteur principal de l'étude, professeur adjoint dans la division d'hématologie / oncologie de l'UCSF
Les chercheurs, dirigés par l'ancien étudiant en médecine de l'UCSF, Kevin Chang, MD, avaient précédemment découvert que l'expression de Nectin4 était très hétérogène. Pour les thérapies de ciblage des protéines de surface comme les cellules CAR T, le niveau de cible tumorale a dicté la façon dont la thérapie a fonctionné.
Ils ont également testé si les cellules cancéreuses de la vessie qui étaient résistantes à un type de thérapie ciblé par la nectine4 étaient encore sensibles aux cellules TO NECtin4. En collaboration avec Carissa Chu, MD, professeur adjoint au Département d'urologie de l'UCSF et collègues du Memorial Sloan Kettering Cancer Center, les chercheurs ont examiné les biopsies de patients avant de commencer EV et après avoir progressé sur EV, et ont constaté que la majorité des tumeurs ont toujours conservé l'expression de la nectine4. En amorçant d'abord les tumeurs du cancer de la vessie atteints de rosiglitazone, les chercheurs ont pu augmenter l'efficacité de la thérapie par cellules NECtin4 Car dans la lignée cellulaire et les modèles animaux.
« En identifiant et en utilisant une stratégie pour transformer les tumeurs à faible exprimant en tumeurs plus exprimant dans des contextes à la fois naïfs EV et résistants à l'EV, nous avons rendu les cellules tumorales plus sensibles à la thérapie par nectine4-car t », a déclaré Chou. « Ces résultats précliniques jettent les bases d'un développement supplémentaire des lymphocytes de voiture dans le cancer de la vessie et les carcinomes urothéliaux et suggèrent des combinaisons de médicaments qui élargiront la fenêtre thérapeutique des thérapies ciblant Nectin4. »
