Alors que les médicaments GLP-1 remodèlent les soins contre l’obésité et le diabète, les chercheurs examinent si un dosage fractionné pourrait atténuer les effets secondaires et prolonger le traitement sans sacrifier les avantages plus larges qui rendent ces thérapies précieuses.
Avantages multisystèmes du microdosage GLP-1 : une revue narrative. Crédit d’image : Celso Pupo/Shutterstock
Dans une récente revue narrative non systématique publiée dans la revue Curéusles chercheurs ont résumé les preuves actuelles sur les effets des agonistes des récepteurs du peptide-1 de type glucagon (GLP-1RA) et discuté des avantages possibles du microdosage de ces agents.
L’obésité reste un problème de santé important dans le monde. La prévalence de l’obésité généralisée chez les adultes (à savoir.indice de masse corporelle (IMC) > 30 kg/m2) et obésité extrême (à savoir., IMC > 40 kg/m2) est en augmentation aux États-Unis (NOUS), tandis que l’obésité infantile est définie à l’aide de seuils d’IMC spécifiques à l’âge et au sexe. Les données d’une enquête menée entre 2021 et 2023 indiquent que 21 % des enfants et adolescents et 40 % des adultes souffraient d’obésité aux États-Unis.
Le développement des GLP-1RA a constitué une avancée remarquable dans le traitement de l’obésité et du diabète. L’exénatide a été le premier GLP-1RA approuvé pour le diabète de type 2 (DT2) en 2005, et la classe de médicaments s’est depuis élargie pour inclure le liraglutide, le dulaglutide et le sémaglutide. Néanmoins, la demande de GLP-1RA dépasse de loin l’offre, contribuant ainsi à des coûts élevés et à d’importantes lacunes en matière de soins.
Les auteurs suggèrent que ces pressions ont encouragé une plus grande utilisation du microdosage des médicaments. Bien que le microdosage fasse initialement référence à des doses sous-pharmacologiquement actives utilisées dans les études de développement de médicaments, la revue utilise le terme cliniquement pour décrire des doses fractionnées plus petites d’un médicament qui peuvent permettre aux patients de bénéficier de certains avantages thérapeutiques tout en prolongeant leur utilisation du médicament.
Sommaire
Avantages cliniques des GLP-1RA
Les GLP-1RA modulent l’apport énergétique et favorisent la satiété grâce à l’agonisme du récepteur GLP-1. Ces agents améliorent également le contrôle glycémique en supprimant le glucagon et en stimulant la sécrétion d’insuline. Une étude générale récente a noté des tendances vers des améliorations des résultats respiratoires, rénaux, métaboliques, endocriniens et cardiovasculaires, ainsi que de la fonction cognitive, avec les GLP-1RA, ce qui suggère que les avantages peuvent s’étendre au-delà de la réduction de poids dans plusieurs systèmes organiques.
Une méta-analyse a rapporté que les GLP-1RA entraînaient une réduction significative des événements cardiovasculaires indésirables majeurs (MASSE) et la mortalité. Une autre méta-analyse a montré que les GLP-1RA à action prolongée réduisaient le MACE et amélioraient le résultat rénal composite chez les patients atteints de DT2. De plus, une revue générale a rapporté que les GLP-1RA étaient associés à des améliorations du poids corporel, du contrôle glycémique et de divers résultats rénaux et cardiovasculaires, bien que la certitude des preuves soit plus faible pour certains résultats cardiovasculaires et rénaux.
En outre, le cas d’une femme de 34 ans atteinte d’un lipœdème de type 2, stade III, a montré des améliorations après 30 jours de traitement par tirzépatide à faible dose, un double GIP et agoniste des récepteurs GLP-1, bien qu’un seul cas ne puisse établir l’efficacité du traitement. Une revue systématique a indiqué que les GLP-1RA amélioraient de manière significative une mesure de la fonction motrice chez les personnes atteintes de la maladie de Parkinson (PD), tandis que les autres résultats moteurs ne se sont pas améliorés de manière significative et que les événements indésirables ont été plus fréquents.
Schémas posologiques actuels des GLP-1RA
Une titration progressive de la dose est recommandée pour les GLP-1RA, tels que le liraglutide et le sémaglutide, afin de réduire le risque d’effets indésirables gastro-intestinaux (GI) effets. Pour l’obésité, le sémaglutide est initié à 0,25 mg une fois par semaine pendant 4 semaines, puis augmenté à 0,5 mg, 1 mg et 1,7 mg une fois par semaine pendant 4 semaines chacune, jusqu’à atteindre 2,4 mg après 16 semaines.
En revanche, le liraglutide est initié à 0,6 mg/jour pendant la première semaine, puis à 1,2 mg/jour, 1,8 mg/jour et 2,4 mg/jour pendant une semaine chacun, pour atteindre 3 mg/jour après quatre semaines. Pour le traitement du diabète, le sémaglutide et le liraglutide peuvent être dosés respectivement jusqu’à 2 mg et 1,8 mg, en injections sous-cutanées hebdomadaires et quotidiennes. Le tirzépatide a une posologie identique pour le DT2 et l’obésité : commencer à 2,5 mg une fois par semaine, puis augmenter à 5 mg une fois par semaine quatre semaines plus tard, avec des augmentations supplémentaires de 2,5 mg toutes les quatre semaines jusqu’à un maximum de 15 mg par semaine.
Tolérance et microdosage des GLP-1RA
La principale limitation de l’utilisation à long terme du GLP-1RA réside dans les effets gastro-intestinaux indésirables, tels que les nausées, la diarrhée, la constipation et les vomissements, qui comptent également parmi les principales causes d’arrêt du traitement. Des effets indésirables plus graves, notamment une occlusion intestinale, un retard de la vidange gastrique et des maladies biliaires, ont été rapportés de manière variable, avec des preuves incohérentes concernant ces complications. Notamment, on a souvent constaté que la tolérabilité s’améliore avec le temps, ce qui suggère qu’un dosage fractionné ou plus faible peut favoriser la continuité du traitement.
Les auteurs proposent le microdosage comme cadre axé sur la tolérance, permettant aux cliniciens de personnaliser le dosage en fonction de chaque patient et potentiellement de minimiser les obstacles au traitement. Cela pourrait constituer une option intéressante pour les personnes présentant des réponses pharmacologiques exagérées à une dose standard et pour celles présentant une sensibilité élevée aux effets indésirables. Néanmoins, les études sur les effets du microdosage des GLP-1RA sont extrêmement limitées et on ne peut pas supposer que les avantages établis des doses standard de GLP-1RA persisteront avec un dosage fractionné. Les essais d’augmentation de la dose suggèrent une forte réponse thérapeutique chez certains patients à des doses sous-maximales.
Une étude observationnelle prospective a révélé des améliorations du poids corporel, de l’IMC, des triglycérides, de l’hémoglobine glyquée et du cholestérol des lipoprotéines de basse densité avec le tirzépatide à faible dose chez les adultes non diabétiques obèses. En outre, une analyse groupée des essais de phase III évaluant des doses hebdomadaires de sémaglutide de 0,5 mg et 1 mg a indiqué une meilleure tolérance au fil du temps et une sensibilité réduite aux événements gastro-intestinaux indésirables en cas d’exposition à long terme. Cependant, ces études fournissent un soutien indirect plutôt que des preuves directes provenant d’essais spécifiquement conçus pour tester une stratégie de microdosage.
Remarques finales
Collectivement, bien que le microdosage soit apparu comme un outil pharmacocinétique dans le développement de médicaments, les auteurs le décrivent comme une approche pragmatique émergente dans la pratique clinique. Le microdosage, ainsi que d’autres modalités de traitement, pourrait mieux aider les patients à atteindre leurs objectifs de santé et à améliorer leur qualité de vie. Cependant, il existe peu de preuves directes sur le microdosage des GLP-1RA, ce qui justifie des recherches supplémentaires pour confirmer que le dosage fractionné aide à maintenir les bénéfices à long terme.
L’examen note également que le microdosage est une approche non conforme et que le dosage fractionné avec les dispositifs d’injection existants peut soulever des problèmes de stérilité et de sécurité. Les auteurs recommandent donc la prudence et les conseils du clinicien avant de lancer un régime de microdosage.
