Un médicament potentiel « inhibiteur de PARP » qui a eu du mal à montrer son efficacité dans les essais cliniques contre les cancers peut être structurellement modifié pour augmenter considérablement son pouvoir de tuer les cellules tumorales, rapportent des chercheurs de Penn Medicine cette semaine dans Science.
L'équipe a également montré que les composés inhibiteurs de PARP peuvent être « réglés » de la manière opposée afin qu'ils inhibent les enzymes PARP-1 sans tuer les cellules, ce qui rend potentiellement cette classe de médicaments plus utile pour traiter les maladies cardiaques et d'autres conditions non cancéreuses où l'inhibition PARP-1 est l'objectif.
«Nous pouvons désormais utiliser cette nouvelle compréhension du fonctionnement des inhibiteurs de PARP pour concevoir des composés mieux adaptés à des conditions spécifiques telles que les cancers et les maladies cardiaques», a déclaré Ben Black, PhD, auteur principal, professeur de biochimie et de biophysique à la Fondation Eldridge Reeves Johnson. et codirecteur du Penn Center for Genome Integrity de la Perelman School of Medicine de l'Université de Pennsylvanie.
PARP-1 est une enzyme de réparation de l'ADN qui devient particulièrement importante pour la survie des cellules lorsque d'autres facteurs majeurs de réparation de l'ADN tels que les protéines BRCA sont manquants. Les inhibiteurs de PARP, dont quatre ont été approuvés jusqu'à présent par la Food and Drug Administration des États-Unis, sont donc considérés comme particulièrement prometteurs comme traitements pour les cancers provoqués par des mutations du gène BRCA. Les cellules tumorales entraînées par les mutations BRCA n'ont généralement pas de capacité de réparation de l'ADN basée sur BRCA, et leur exposition à un inhibiteur de PARP dégrade davantage leur capacité à réparer les cassures de l'ADN, ce qui rend les cellules beaucoup plus susceptibles de mourir. Il a été démontré que les inhibiteurs de PARP améliorent les résultats pour les patients atteints de cancer lorsqu'ils sont utilisés seuls ou en combinaison avec des thérapies telles que la chimio et les radiations qui induisent des dommages à l'ADN.
Malgré des résultats cliniques prometteurs pour plusieurs inhibiteurs de PARP-1, un mystère entoure cette classe de médicaments. Tous ces composés se lient étroitement au site actif de l'enzyme PARP-1 et devraient donc tous inhiber l'enzyme très efficacement – mais seuls certains de ces composés montrent une puissance pour tuer les cellules tumorales, tandis que d'autres ne le font pas.
Ces dernières années, les scientifiques ont trouvé de plus en plus de preuves que les inhibiteurs de PARP tuent les cellules cancéreuses non seulement en inhibant l'activité de PARP-1, mais aussi en piégeant en quelque sorte les enzymes PARP-1 sur les cassures de l'ADN qu'ils tentent de réparer. Garder les enzymes PARP-1 collées à l'ADN d'une cellule tue efficacement la cellule lorsqu'elle essaie de se diviser – et les cellules cancéreuses se divisent relativement fréquemment. L'idée que les inhibiteurs de PARP varient dans leurs capacités à « piéger » les enzymes PARP-1 sur l'ADN est apparue comme une explication potentielle des effets variables tueurs du cancer de ces composés.
Dans la nouvelle étude, Black et son équipe ont utilisé des techniques sophistiquées et sensibles pour montrer que les inhibiteurs de PARP se lient à l'enzyme PARP-1 de manière à affaiblir ou à renforcer l'attachement de l'enzyme aux cassures de l'ADN. Ces techniques, qui comprennent la détermination structurale au niveau atomique et la détection de la dynamique des protons amides de la colonne vertébrale de PARP-1, vont au-delà de ce que des recherches antérieures ont fait pour comprendre comment les inhibiteurs de PARP fonctionnent réellement. Le véliparib, un inhibiteur de PARP-1 qui a intrigué les scientifiques pharmaceutiques avec son échec dans les récents essais cliniques contre les cancers du sein et du poumon, se révèle affaiblir l'adhérence de PARP-1 à l'ADN, ce qui facilite en principe le transfert d'une cellule tumorale traitée au véliparib survivre.
L'équipe a cependant montré qu'elle pouvait modifier chimiquement le véliparib pour augmenter considérablement sa capacité à piéger PARP-1 sur l'ADN. À son tour, cela a considérablement accru ses effets de destruction des cellules cancéreuses lors d'expériences avec différents types de cellules cancéreuses.
Il était clair que la puissance accrue du nouveau composé par rapport au véliparib non modifié est due à sa capacité accrue à maintenir la PARP-1 liée aux cassures de l'ADN. «
Ben Black, Ph.D., codirecteur du Penn Center for Genome Integrity de la Perelman School of Medicine de l'Université de Pennsylvanie
Le travail clarifie considérablement l'interaction complexe entre les inhibiteurs de PARP-1 et l'enzyme PARP-1, et montre comment les variations de cette interaction correspondent à différents effets de destruction cellulaire. En principe, a noté Black, cette meilleure compréhension peut maintenant être utilisée non seulement pour concevoir des inhibiteurs de PARP-1 anticancéreux plus puissants, mais aussi pour concevoir des inhibiteurs de PARP-1 qui ne tuent pas les cellules en piégeant PARP-1 sur l'ADN.
Ce dernier pourrait être utile dans le traitement de l'inflammation, des maladies cardiaques, des accidents vasculaires cérébraux et d'autres affections qui se sont révélées impliquer une activité excessive de PARP-1, y compris potentiellement COVID-19.
La source:
École de médecine de l'Université de Pennsylvanie
