Les ions cuivre pourraient jouer un rôle clé lorsque le repliement des peptides se passe mal et conduit à des agrégats nocifs.
L'effondrement des interactions entre les ions métalliques et les peptides dans le corps pourrait éventuellement conduire à de meilleurs traitements pour le diabète, la maladie d'Alzheimer et d'autres maladies. La compréhension de ces interactions est au centre de la recherche, co-dirigée par KAUST, qui révèle comment les métaux, tels que le cuivre, peuvent affecter la formation d'amas nocifs de grappes de peptides mal repliées appelées fibrilles, qui sous-tendent de nombreuses maladies.
Les peptides errants sont liés à des conditions neurologiques telles que la maladie d'Alzheimer, ainsi qu'au diabète de la maladie de la glycémie. Les taux de sucre dans le sang sont normalement contrôlés via des hormones peptidiques libérées par des cellules spécialisées appelées cellules β. En plus de l'insuline, les cellules β saines libèrent également de l'amyline, une hormone peptidique qui aide à réduire les pics de glycémie après avoir mangé en ralentissant la vidange de l'estomac. Mais l'amyline a tendance à former des amas mal repliés, en particulier en présence d'ions cuivre, qui endommagent les cellules β et contribuent au diabète de type II.
Cependant, les ions métalliques peuvent également contrecarrer l'agrégation des peptides dans certaines circonstances, explique le chercheur de KAUST, Mariusz Jaremko, qui a dirigé les travaux en collaboration avec des chercheurs de l'Université de Wroclaw en Pologne. Pour étudier le processus plus en détail, l'équipe examine l'interaction entre les ions cuivre (II) et l'amyline et ses analogues moléculaires. « De telles connaissances nous donneraient un aperçu des mécanismes moléculaires du diabète de type II, nous permettant de concevoir de nouvelles stratégies et thérapies contre cette maladie », explique Jaremko.
Dans son dernier travail, l'équipe a étudié l'influence des ions cuivre sur l'agrégation de deux analogues de l'amyline humaine: un médicament imitant l'amyline appelé pramlintide et l'amyline de rats.
Nous avons constaté que des différences dans les structures du pramlintide et de l'amyline de rat signifient que les ions cuivre empêchent l'agrégation du pramlintide, mais pas d'amyline de rat. «
Mawadda Alghrably, Ph.D. étudiant dans l'équipe de Jaremko
Les chercheurs ont étudié le processus en utilisant plusieurs techniques, y compris la résonance magnétique nucléaire (en collaboration avec Abdul-Hamid Emwas de KAUST CoreLabs), et un test de fluorescence « thioflavine T » d'agrégation de protéines. Ils ont découvert que, bien que les deux analogues de l'amyline se lient au cuivre, le pramlintide pourrait le lier de deux manières différentes en raison d'un acide aminé histidine se liant au cuivre supplémentaire qui est présent dans le pramlintide mais pas dans l'amyline de rat. Les chercheurs ont conclu que la liaison des ions cuivre à cette histidine expliquait probablement pourquoi le cuivre réduisait l'agrégation du pramlintide mais pas l'agrégation de l'amyline du rat.
L'équipe continue de déchiffrer la base moléculaire de l'agrégation d'amyline, dit Alghrably. «Comprendre le comportement de ces molécules pourrait à terme contribuer à faciliter la conception de nouveaux médicaments et thérapies efficaces pour le diabète de type II», dit-elle.
La source:
KAUST – Université des sciences et technologies du Roi Abdallah
Référence de la revue:
Alghrably, M., et al. (2020) Cuivre (II) et analogues d'amyline: une relation compliquée. Chimie inorganique. doi.org/10.1021/acs.inorgchem.9b03498.
