Comprendre exactement comment les psychédéliques favorisent de nouvelles connexions dans le cerveau est essentielle au développement de thérapies ciblées et non hallucinogènes qui peuvent traiter les maladies neurodégénératives et neuropsychiatriques. Pour y parvenir, les chercheurs sont cartographiés les voies biochimiques impliquées à la fois dans la neuroplasticité et les hallucinations.
Dans de nouvelles recherches menées par l'Université de Californie à Davis, les chercheurs ont constaté que les versions non hallucinogènes des médicaments psychédéliques favorisent la neuroplasticité à travers la même voie biochimique que les psychédéliques. Cependant, contrairement aux psychédéliques, ils n'activent pas longtemps les gènes considérés comme des acteurs clés de ce processus.
La recherche, publiée le 4 août Neuroscience de la nature, a comparé les voies biochimiques activées par le composé hallucinogène 5-Meo-DMT et son tabernanthalog analogique analogique non hallucinogène (TBG).
L'hypothèse dominante dans le domaine était que les psychédéliques favorisent la neuroplasticité en provoquant cette grande explosion de glutamate dans le cerveau, qui se tourne ensuite sur des gènes précoces intermédiaires. Nous savons maintenant que les composés non hallucinogènes comme le TBG peuvent favoriser la neuroplasticité sans induire une rafale de glutamate ou une activation immédiate des gènes précoces. «
David E. Olson, directeur de l'Institute de psychédéliques et de neurothérapie et professeur de chimie et de biochimie et de médecine moléculaire à UC Davis
« Ce travail remet en question le dogme actuel dans le domaine », a déclaré John A. Gray, co-auteur de l'étude et directeur associé de l'Institut de psychédéliques et de neurothérapeutiques ainsi que professeur au Center for Neuroscience à l'UC Davis.
L'équipe a constaté que TBG favorise la neuroplasticité en activant le même récepteur psychédélique que le 5-Meo-DMT, mais la différence est l'étendue de l'activation.
Les chercheurs fournissent également la première preuve directe qu'un analogue psychédélique non hallucinogène comme le TBG produit des effets de type antidépresseur soutenus par la croissance des épines dendritiques dans le cortex préfrontal du cerveau.
Après le flux biochimique
En utilisant des outils pharmacologiques et génétiques chez les rongeurs, l'équipe a constaté que TBG et 5-MEO-DMT favorisaient la neuroplasticité corticale en activant le récepteur de la sérotonine 2A (5-HT2A). Les deux médicaments ont ensuite induit l'activation en aval des mêmes récepteurs et protéines, notamment TrkB, MTOR et AMPA.
Cela signifie que bien que le TBG soit non hallucinogène, il tourne sur l'une des mêmes voies biochimiques que les psychédéliques. Alors que le 5-Meo-DMT est un agoniste complet, TBG est un agoniste partiel.
Olson a comparé les agonistes aux robinets d'eau. Les agonistes complets activent le robinet tout le long, permettant un débit complet d'eau, tandis que les agonistes partiels ne permettent que des gouttes et des ruisseaux limités.
« Les agonistes complets activent les hallucinations et ils activent également la plasticité », a déclaré Olson. « Les agonistes partiels ne font qu'activer le récepteur à mi-chemin et cela semble être suffisant pour activer la plasticité. »
Lien entre la neuroplasticité et les effets antidépresseurs
L'étude a abordé une question ouverte en science psychédélique. Alors que l'activation des récepteurs 5-HT2A par les psychédéliques est connue pour favoriser la neuroplasticité, le lien entre cela et les effets antidépresseurs soutenus des psychédéliques n'était pas clair.
« Les effets favorisant la neuroplasticité – la croissance de ces épines dendritiques dans le cortex préfrontal – responsable des effets antidépresseurs? » Olson se demanda.
Il s'avère, ils le sont.
Avec des outils génétiques avancés, l'équipe a marqué les épines dendritiques qui ont grandi dans le cortex préfrontal après le dosage de TBG. Ils ont ensuite utilisé des lasers pour effacer ces épines.
« Lorsque nous avons effacé ces épines, l'effet antidépresseur a disparu », a déclaré Olson.
Auparavant, ce type d'expérience a été mené avec la kétamine pour démontrer que ses propriétés soutenues de type antidépresseur ont nécessité la croissance de ces épines dendritiques.
« C'est la première fois que nous le faisons avec un agent sérotoninergique », a déclaré Olson. « Et nous constatons que la neuroplasticité corticale est au moins responsable de certains des effets de type antidépresseur du composé. »
Similitudes et différences
Alors que 5-Meo-DMT et TBG ont des similitudes dans leurs effets sur la neuroplasticité, il y avait des différences critiques. Contrairement au 5-Meo-DMT, TBG n'a pas favorisé les rafales de glutamate ni activé les gènes précoces immédiats – les gènes considérés comme critiques pour les effets favorisant la neuroplasticité des psychédéliques.
« C'était un peu choquant que le TBG a favorisé la plasticité, mais l'éclatement du glutamate et des premiers gènes immédiats n'étaient pas nécessaires », a déclaré Olson. L'équipe a utilisé une combinaison de l'imagerie cérébrale entière et du séquençage d'ARN unique pour profil pour profil les modèles d'expression des gènes après un traitement avec 5-Meo-DMT et TBG. « Ce que nous avons constaté, c'est que les éclats de glutamate et l'expression immédiate des gènes précoces sont probablement plus liés aux propriétés hallucinogènes des psychédéliques plutôt qu'à leurs effets favorisant la plasticité. »
« La science est pleine de surprises », a déclaré Gray. « Il y a encore tellement de choses que nous ne savons pas comment les psychédéliques ont un impact sur le cerveau, et on a l'impression d'apprendre quelque chose de nouveau chaque jour. »
Les co-auteurs supplémentaires incluent Isak K. Aarrestad, Lindsay P. Cameron, Ethan M. Fenton, Austen B. Casey, Daniel R. Rijsketic, Seona D. Patel, Rohini Sambyal, Shane B. Johnson, Calvin Ly A. Powell, Milan Chytil, Retsina Meyer, David Rose, Chris Hempel, Eric Olson, Hanne D. Hansen, Clara A. Madsen, Gitte M. Knudsen Rasmussen, Conor Liston, John A. Gray, Boris D. Heifet, Alex S. Nord et Christina K. Kim.
La recherche rapportée ici a été soutenue par des subventions des National Institutes of Health, de la Camille et de la Fondation Henry Dreyfus, d'une bourse Hellman, de la Boone Family Foundation, de la Woodnext Foundation et d'un accord de recherche parrainé avec Delix Therapeutics. Olson est co-fondateur et chef de l'innovation de Delix Therapeutics.
