Les chercheurs ont identifié deux médicaments qui imitent l’effet des produits chimiques dans la fumée de cigarette pour se lier à un récepteur dans les cellules de mammifères qui inhibe la production de protéines ACE2, un processus qui semble réduire la capacité du virus SARS-CoV-2 à pénétrer dans la cellule.
Les résultats apparaissent dans le journal Rapports scientifiques le 17 août.
Il existe un paradoxe en ce qui concerne le tabagisme et le COVID-19. Le tabagisme actif est associé à une gravité accrue de la maladie, mais en même temps, de nombreux rapports ont suggéré un nombre inférieur de cas de COVID chez les fumeurs que chez les non-fumeurs.
Quelque chose d’étrange se passait ici. Mais nous avions quelques idées sur la façon de découvrir quels pourraient être certains des mécanismes à l’œuvre. »
Keiji Tanimoto de l’Institut de recherche de l’Université d’Hiroshima pour la radiobiologie et la médecine, auteur correspondant de l’article
« Nous devons souligner la présence de preuves solides montrant que le tabagisme augmente la gravité du COVID-19 », a ajouté Tanimoto. « Mais le mécanisme que nous avons découvert ici mérite une enquête plus approfondie en tant qu’outil potentiel pour lutter contre les infections au SRAS-CoV-2. »
On sait que la fumée de cigarette contient des hydrocarbures aromatiques polycycliques (HAP). Ceux-ci peuvent se lier et activer les récepteurs d’hydrocarbures aryles (AHR). Un récepteur est toute structure de la surface ou à l’intérieur d’une cellule qui est façonnée pour recevoir et se lier à une substance particulière. Les AHR sont un type de récepteur à l’intérieur des cellules de mammifère qui est à son tour un facteur de transcription – quelque chose qui peut induire un large éventail d’activités cellulaires grâce à sa capacité à augmenter ou à diminuer l’expression de certains gènes.
Sachant cela à propos de la relation entre les HAP et les AHR, les chercheurs ont voulu étudier l’effet des médicaments qui activent l’AHR sur l’expression des gènes qui contrôlent la production de la protéine ACE2 – la tristement célèbre protéine réceptrice à la surface de nombreux types de cellules qui fonctionne comme un verrou que le virus SARS-CoV-2 est capable de capter. Après avoir lié le virus à la protéine ACE2, il peut alors entrer et infecter la cellule.
Tout d’abord, les scientifiques ont étudié diverses lignées cellulaires pour examiner leurs niveaux d’expression génique de ACE2. Ils ont découvert que les cellules provenant de la cavité buccale, des poumons et du foie avaient le plus ACE2 expression.
Ces cellules à forte expression d’ACE2 ont ensuite été soumises à diverses doses d’extrait de fumée de cigarette (CSE) pendant 24 heures. Après cela, le taux d’expression de la CYP1A1 gène, qui est connu pour être inductible par le CSE, a été évalué. Le traitement CSE avait induit une expression accrue de CYP1A1 gène dans les cellules du foie et des poumons de manière dose-dépendante — plus la dose est élevée, plus l’effet est important. Cependant, cet effet n’était pas aussi prononcé dans les cellules de la cavité buccale. En d’autres termes, une plus grande activité du CYP1A1, moins de production des récepteurs ACE2 – la voie par laquelle le virus est capable de pénétrer dans les cellules.
Afin d’expliquer pourquoi cela se produisait en présence de fumée de cigarette, les chercheurs ont ensuite utilisé l’analyse de séquençage d’ARN pour étudier de manière plus complète ce qui se passait avec l’expression des gènes. Ils ont découvert que le CSE augmentait les expressions des gènes liés à un certain nombre de processus de signalisation clés au sein de la cellule qui sont régulés par la PA.
Pour observer plus directement ce mécanisme par lequel l’AHR agit sur l’expression de l’ACE2, les effets de deux médicaments pouvant activer l’AHR ont été évalués sur les cellules hépatiques. Le premier, le 6‑formylindolo(3,2‑b)carbazole (FICZ) est un dérivé du tryptophane, un acide aminé, et le second, l’oméprazole (OMP), est un médicament déjà largement utilisé dans le traitement du reflux acide et des ulcères gastroduodénaux.
Les données de séquençage de l’ARN suggèrent que le CYP1A1 gène a été fortement induite dans les cellules hépatiques par ces activateurs de l’AHR, et l’expression de la ACE2 gène a été fortement inhibé, encore une fois de manière dose-dépendante.
En d’autres termes, l’extrait de fumée de cigarette et ces deux médicaments, qui agissent tous comme des activateurs de l’AHR, sont capables de supprimer l’expression de l’ACE2 dans les cellules de mammifères et, ce faisant, de réduire la capacité du virus SARS-CoV-2. pour entrer dans la cellule.
Sur la base des résultats du laboratoire, l’équipe procède actuellement à des essais précliniques et cliniques sur les médicaments en tant que nouveau traitement anti-COVID-19.
