Une équipe de recherche de l'Université de Constance, dirigée par le toxicologue Ivano Amelio, a démontré comment différentes mutations du suppresseur de tumeur p53 affectent différemment les carcinomes pancréatiques.
Lorsque la croissance cellulaire devient incontrôlable et que les cellules malignes commencent à proliférer, le cancer peut se développer selon un processus appelé tumorigenèse. Il y a toujours des erreurs dans la division cellulaire dans chaque corps, mais des mécanismes sophistiqués garantissent normalement que seules les cellules saines se reproduisent et que les cellules endommagées meurent – en d'autres termes, que les tumeurs n'apparaissent pas en premier lieu. La protéine p53 est une aide dans ce processus. Cependant, lorsqu’il mute, il ne peut plus remplir sa tâche. Jusqu’à présent, les chercheurs supposaient que le processus était le même pour tous les types de mutations. Dans le cadre d'un centre de recherche collaboratif financé par la DFG (Transregio 353 « Régulation des décisions de mort cellulaire »), une équipe de recherche de l'Université de Constance a montré que différentes mutations ont des effets différents sur le métabolisme cellulaire.
Comment fonctionne p53
En cas de dommages à l'ADN, la protéine p53 a pour tâche de bloquer la prolifération de la cellule affectée, offrant ainsi un délai supplémentaire pour les réparations. En cas d'échec de cette réparation, la cellule s'autodétruit et laisse la place à une nouvelle, la plus impeccable possible. Ce processus est important pour garantir que seules les cellules saines se multiplient et qu'une prolifération incontrôlée (par exemple un cancer) ne se produise pas.
Cependant, p53 peut muter et n'est alors plus en mesure de remplir entièrement sa fonction réelle : la croissance cellulaire n'est plus retardée, il n'y a plus de temps pour les réparations et la mort cellulaire n'est pas déclenchée. En conséquence, la cellule dégénérée finit par se multiplier et une tumeur peut se développer. Dans environ un cas de tumeur sur deux, une telle mutation de la protéine p53 peut être détectée. Les chercheurs en cancérologie s’efforcent donc de mieux comprendre et contrecarrer les mutations.
Toutes les mutations ne sont pas identiques
Une équipe de recherche de l'Université de Constance, dirigée par le toxicologue Ivano Amelio, a bien progressé dans cette direction. Dans une étude récente, ils ont comparé deux mutations de la protéine p53 et ont pu montrer qu’elles ont des effets différents sur le métabolisme des carcinomes pancréatiques. « Notre étude a montré que la première variante maintient la fonction mitochondriale et la production d'énergie de la cellule et influence en même temps la capacité antioxydante cellulaire. La deuxième variante n'a pas montré cette influence, mais a plutôt atténué l'activation des voies métaboliques pro-tumorales, comme le cycle de l'urée », explique Amelio, résumant les résultats de l'étude. La découverte selon laquelle les deux mutations de la protéine p53 contrôlent sélectivement différentes voies métaboliques dans les carcinomes pancréatiques ouvre de nouvelles voies dans la recherche sur le cancer.
Les recherches antérieures partaient en grande partie du principe que la différenciation entre les variantes de mutation de p53 n'était pas si importante, mais que seul le fait qu'il y ait une mutation comptait », explique le toxicologue, ajoutant : « Cette hypothèse a suscité un débat autour d'observations contradictoires dans le domaine. Nos résultats soulignent la nécessité de ne plus considérer les variants de mutation comme un groupe homogène, mais d'examiner systématiquement chaque variant individuellement ». Selon Amelio, nous commençons tout juste à comprendre la réelle pertinence des protéines mutantes p53. Seules des analyses systématiques utilisant des modèles qui reflètent plus précisément l’écologie de la tumeur nous donneront un aperçu plus approfondi.
Faits marquants :
- Article sur l'étude : Caporali, S., Butera, A., Ruzza, A. et coll. Régulations métaboliques sélectives par les variantes mutantes p53 dans le cancer du pancréas. J Exp Clin Cancer Res 43, 310 (2024). Facteur d’impact du journal : 11,4. : https://jeccr.biomedcentral.com/articles/10.1186/s13046-024-03232-3
- Document de perspective sur le sujet : Butera A, Amelio I. Déchiffrer la signification des protéines mutantes p53. Tendances Cell Biol. 2 juillet 2024 : S0962-8924(24)00117-X. Facteur d'impact du journal : 13,0: doi: 10.1016/j.tcb.2024.06.003
- Le professeur Ivano Amelio est professeur de toxicologie à l'université de Constance. Son travail se concentre sur la recherche sur les bases moléculaires du cancer. Il est président de l'Organisation européenne pour la mort cellulaire (ECDO) et rédacteur en chef du CDDpresse journal « Cell Death Discovery ».
- Le Centre de recherche collaborative TRR 353, financé par la DFG, « Régulation des décisions de mort cellulaire » étudie les principes fondamentaux des décisions de mort cellulaire en biologie fondamentale et en pathologie humaine.
