Dans une étude récente publiée dans Nature Genetics, les chercheurs ont évalué la sensibilité au traitement par blocage des points de contrôle immunitaire (ICB) dans des modèles murins autochtones de cancers du côlon et du poumon présentant un déficit de réparation des mésappariements d’ADN (MMR) (MMRd).
Étude: Le déficit de réparation des mésappariements n’est pas suffisant pour provoquer l’immunogénicité de la tumeur. Crédit d’image : Egoreichenkov Evgenii/Shutterstock.com
Arrière-plan
L’immunothérapie a révolutionné le paysage thérapeutique de divers cancers, en particulier ceux présentant une charge mutationnelle tumorale (TMB) élevée. Les mutations somatiques entraînent la formation de néoantigènes, qui induisent des réponses des lymphocytes T spécifiques à la tumeur. L’augmentation du TMB rend les tumeurs (plus) sujettes aux attaques immunitaires après le traitement par ICB.
Plusieurs études ont rapporté que la TMB était un puissant prédicteur de la réponse à l’ICB, ce qui a conduit à l’approbation du pembrolizumab pour toutes les tumeurs sur la seule base d’une TMB élevée.
La plupart des patients atteints de tumeurs RORd manquent de réponses durables et la TMB ne stratifie pas les répondeurs, ce qui souligne la nécessité d’étudier les facteurs autres que la TMB qui interviennent dans l’efficacité.
L’étude et les résultats
Dans la présente étude, les chercheurs ont développé des modèles murins autochtones de cancers du côlon et du poumon MMRd et ont déterminé leur sensibilité à l’ICB. Des tumeurs pulmonaires autochtones ont été induites KrasLSL-G12D Trp53flox/flox Msh2flox/flox (KPM) et KrasLSL-G12D Trp53flox/floxR26LSL-Cas9 (KPC) souris. De même, des tumeurs autochtones du côlon ont été induites R26LSL-Cas9 souris.
Séquençage ciblé de ROR Les gènes présents dans ces tumeurs ont confirmé la prédominance des mutations à changement de cadre. Les modèles KPC et KPM ne présentaient aucune différence significative en termes de charge tumorale.
De même, les tumeurs du modèle du côlon ne présentaient aucune différence en termes de cinétique de croissance. En outre, l’équipe a réalisé des essais précliniques avec ICB dans le modèle KPM pour évaluer sa sensibilité à l’immunothérapie.
De plus, ils comprenaient une association de chimiothérapie (oxaliplatine et cyclophosphamide) seule ou avec l’ICB. KPM et KP (Msh2 les souris de type sauvage) ne présentaient aucune différence en termes de charge tumorale d’un traitement à l’autre. De même, il n’y avait aucune différence dans la charge tumorale à 16 semaines chez les souris KP et KPM dépourvues de lymphocytes T.
Le traitement ICB n’a pas provoqué de réponse dans les tumeurs du côlon. Ces données suggèrent que le MMRd était insuffisant pour augmenter la sensibilité des tumeurs à l’ICB.
Les chercheurs ont noté que le TMB était principalement sous-clonal. La plupart des mutations ont été détectées dans < 25 % des tumeurs RORd. Les modifications adhéraient au modèle d’évolution neutre des mutations cancéreuses sous-clonales.
L’équipe a réalisé le séquençage de l’exome entier (WES) de clones unicellulaires dérivés d’une lignée cellulaire de tumeur pulmonaire. Le MMR a été restauré avant le sous-clonage en réexprimant l’homologue 2 de MutS (Msh2). Ces clones avaient soutenu l’expression de MSH2 avec une architecture clonale et mutationnelle stable. Cependant, davantage de mutations somatiques ont été provoquées dans les clones que dans la lignée parentale.
L’analyse phylogénétique des clones a confirmé une hétérogénéité intratumorale substantielle (ITH). Ensuite, WES de Msh2ko des tumeurs pulmonaires provenant de souris traitées par ICB ou de souris continuellement dépourvues de cellules T ont été réalisées. La déplétion des lymphocytes T n’a pas affecté la charge de néoantigènes tumoraux (TNB) ni la TMB globale.
Cependant, une augmentation significative du TMB et du TNB clonaux s’est produite lorsque les fractions de cellules cancéreuses ont stratifié les mutations. Les résultats étaient similaires dans le modèle du cancer du côlon.
Ensuite, l’équipe a analysé la survie après transplantation orthotopique de lignées et de clones de cellules tumorales pulmonaires. Souris transplantées avec parent Msh2ko lignée cellulaire ou avec des clones (M1 à M8) dérivés de celle-ci et traités par ICB ont eu 20 à 30 % de réponses durables sur 30 semaines.
Souris transplantées séparément avec cinq souris non immunogènes Msh2ko Les clones et soumis à l’ICB ont eu 30 à 75 % de réponses durables.
Cependant, les clones restants (M3, M7 et M8) étaient immunogènes sans traitement, entraînant la maladie par la seule déplétion des lymphocytes T. Les chercheurs ont estimé que l’immunogénicité de base plus élevée pourrait provenir de la présentation superficielle accrue des néoantigènes.
Dans l’ensemble, les données suggèrent que l’augmentation de la clonalité mutationnelle pourrait être en corrélation avec l’immunogénicité et la réponse à l’ICB.
Enfin, les chercheurs ont réexaminé les données de séquençage de deux essais cliniques sur les cancers colorectaux et gastriques avancés RORd. Le TNB clonal était associé à une réponse objective, tandis qu’un indice ITH élevé était associé à la non-réponse. Le TNB clonal était également associé à une survie sans progression plus longue, tandis que l’indice ITH était associé à une survie sans progression plus courte.
Conclusions
En résumé, l’étude a décrit des modèles sporadiques de souris MMRd de cancers du poumon et du côlon qui ont permis l’analyse des mutations acquises en continu. in vivo. Les tumeurs de ces modèles présentaient une ITH étendue et un fardeau élevé de mutations sous-clonales.
La réanalyse des essais cliniques sur les cancers RORd a révélé une association significative entre l’indice ITH et la charge de néoantigènes clonaux avec la réponse ICB.
Ensemble, les résultats soulèvent des inquiétudes quant aux thérapies qui augmentent délibérément le TMB pour améliorer l’immunogénicité des tumeurs, et ces approches ne parviendront pas à induire un engagement immunitaire significatif.
De plus, la mutagenèse collatérale peut conduire à un cancer plus agressif, à des tumeurs malignes secondaires ou à une résistance. D’autres études avec des modèles permettant le contrôle temporel des effets tumorigènes aideront à déterminer l’impact de la sélection clonale sur l’immunothérapie.
