Pour réinventer les essais précliniques existants sur la maladie d’Alzheimer, les neuroscientifiques de l’École de médecine de l’Université de Pittsburgh ont créé le premier modèle de primate non humain de la maladie d’Alzheimer héréditaire chez le ouistiti, décrivant leur approche dans Alzheimer et démence : recherche translationnelle et interventions cliniques.
Les chercheurs travaillent actuellement à caractériser et à valider les caractéristiques génétiques, moléculaires, fonctionnelles et cognitives du vieillissement et de la maladie d’Alzheimer chez les ouistitis qui hébergent des mutations dans le même gène lié à l’apparition précoce de la maladie chez l’homme. Les scientifiques espèrent accélérer le rythme de la découverte de médicaments et reconstruire les bases des futures études translationnelles tout en surmontant les limites inhérentes aux modèles précliniques existants.
Nous avons l’ambition de trouver un remède à la maladie d’Alzheimer. Nous établissons un processus pour des tests standardisés rigoureux et mini-invasifs du modèle ouistiti de la maladie d’Alzheimer et partageons ouvertement les données.
Afonso Silva, Ph.D., auteur principal, professeur de neurobiologie à Pitt
Les familles de Ouistitis sont mieux adaptées pour imiter la population humaine génétiquement diversifiée qu’une colonie de rongeurs consanguins. Et comme la durée de vie des ouistitis est plus courte que celle des autres primates non humains, les chercheurs peuvent étudier de manière approfondie leur vieillissement sur une période de temps relativement courte.
S’ils vieillissent naturellement, les ouistitis développeront spontanément des agrégats de bêta-amyloïde et de tau toxiques, révélateurs d’une pathologie cérébrale de type Alzheimer. Pour créer des ouistitis présentant une prédisposition héréditaire à la maladie d’Alzheimer, les chercheurs ont introduit une série de mutations dans le gène PSEN1 à l’aide du système d’ingénierie génétique Crispr/Cas9. Ces mêmes mutations provoquent l’apparition précoce de la maladie d’Alzheimer chez l’homme.
La préséniline-1, la protéine codée par PSEN1, joue un rôle clé dans la génération d’enchevêtrements amyloïdes et, tout comme les patients humains, les ouistitis porteurs d’une mutation du gène PSEN1 commencent à développer des pathologies de type Alzheimer au cours de l’adolescence.
En établissant le modèle, l’équipe applique une approche du banc au chevet des ouistitis comme s’il s’agissait de patients humains. Pour caractériser et valider le nouveau modèle, les chercheurs utilisent une batterie de tests non invasifs, notamment des études comportementales, une analyse longitudinale des biomarqueurs sanguins et des TEP régulières pour évaluer la fonction cérébrale et les changements pathologiques dans le tissu cérébral. Les tests sont conçus pour tracer et comparer la trajectoire de vieillissement entre des témoins sains et des animaux génétiquement prédisposés à l’apparition précoce de la maladie d’Alzheimer et pour corréler les changements progressifs dans les niveaux d’amyloïde et de tau aux changements cognitifs.
Les chercheurs prévoient également d’examiner d’autres facteurs qui accompagnent la progression de la maladie, notamment la perméabilité de la barrière hémato-encéphalique, la rigidité vasculaire et le métabolisme, ainsi que d’analyser les changements dans les profils d’expression génique au fil du temps en échantillonnant régulièrement les cellules de la peau.
« Nous avons besoin de nouveaux modèles pour comprendre les processus biologiques sous-jacents au vieillissement normal et pathologique », a déclaré l’auteur principal et correspondant Stacey Rizzo, Ph.D., professeur agrégé de neurobiologie et directeur adjoint de la recherche préclinique au Pitt’s Aging Institute. « Suivre les animaux depuis leur naissance de manière bien contrôlée nous permettrait d’émettre des hypothèses sur la manière dont les changements moléculaires et génétiques se traduisent en conséquences physiopathologiques dans le cerveau et de trouver des moyens de les empêcher d’atteindre un point de non-retour. »
En 2022, Rizzo et Silva ont reçu une subvention de 32,5 millions de dollars sur cinq ans des National Institutes of Health pour mener à bien ce projet.
Les autres auteurs de l’étude sont Gregg Homanics, Ph.D., David Schaeffer, Ph.D., Lauren Schaeffer, MS, Jung Eun Park, MS, Ph.D., Julia Oluoch, Tingting Zhang, Ph.D., Takeshi Murai, Ph.D., Sang Ho Choi, Ph.D., Hasi Huhe, Ph.D., Julia Kofler, MD, et Peter Strick, Ph.D., tous de Pitt, ainsi que des collaborateurs du Jackson Laboratory , Emory University, Université de Californie à Santa Cruz et Sage Bionetworks.
Ce travail est soutenu par les National Institutes of Health, le National Institute on Aging (subvention U19AG074866) et la subvention UPMC-ITTC IPA 2019 NO.16. Le soutien de la subvention 1805R01 de la Fondation caritative DSF a fourni des ressources pour permettre cette recherche.
