Un effort de collaboration entre Mount Sinai et le Memorial Sloan Kettering Cancer Center a apporté un éclairage précieux sur la façon dont les neurotransmetteurs monoamines tels que la sérotonine, la dopamine et maintenant l'histamine aident à réguler la physiologie et le comportement du cerveau grâce à la liaison chimique de ces monoamines aux protéines histones, l'emballage principal de l'ADN. protéines de nos cellules.
En découvrant comment ces modifications des histones influencent le cerveau, l’équipe a identifié un nouveau mécanisme permettant de contrôler l’expression des gènes circadiens et les rythmes comportementaux. Les conclusions de l'équipe, publiées dans Nature (https://doi.org/10.1038/s41586-024-08371-3), le mercredi 8 janvier, pourrait éventuellement guider le développement de thérapies ciblées pour les affections impliquant des perturbations du rythme circadien, telles que l'insomnie, la dépression, le trouble bipolaire et les maladies neurodégénératives.
« Nos résultats soulignent que l'horloge interne du cerveau est influencée par les neurotransmetteurs chimiques monoamines d'une manière jamais appréciée auparavant, de sorte que les monoamines peuvent modifier directement les histones, qui à leur tour régulent les modèles d'expression génique circadienne du cerveau, la plasticité neuronale et l'activité de sommeil ou d'éveil. » déclare l'auteur principal Ian Maze, PhD, chercheur au Howard Hughes Medical Institute, professeur de neurosciences et de sciences pharmacologiques à l'École de médecine Icahn du Mont Sinaï et directeur du Centre d'ingénierie de l'épigénome neural au mont Sinaï.
« Ce mécanisme révolutionnaire révèle, pour la première fois, comment les événements circadiens qui stimulent la signalisation des neurotransmetteurs (ou vice versa) dans le cerveau peuvent exercer des effets dynamiques sur les neurones en modifiant directement la structure de l'ADN », ajoute Yael David, PhD, biologiste chimique qui dirige Le laboratoire Yael David du Memorial Sloan Kettering Cancer Center et co-auteur principal de l'étude.
Nous nous engageons à acquérir une compréhension plus complète de ces mécanismes afin que ce travail puisse éventuellement contribuer au développement de stratégies thérapeutiques pour traiter les troubles cérébraux liés au rythme circadien et autres.
Yael David, biologiste chimique, École de médecine Mount Sinai
Des travaux antérieurs du laboratoire Maze ont révélé que la sérotonine et la dopamine, en plus de leur rôle de neurotransmetteurs (messagers chimiques qui transportent les signaux entre les cellules nerveuses, contrôlant une multitude de fonctions corporelles vitales), peuvent également s'attacher aux protéines histones, en particulier H3. Ces protéines modulent directement les programmes d'expression génique dans le cerveau qui contribuent à des processus biologiques et comportements complexes (y compris le développement neurologique, la vulnérabilité aux rechutes médicamenteuses et la susceptibilité au stress) et contribuent à la maladie, lorsqu'ils sont perturbés. Le laboratoire a en outre appris que l'enzyme responsable de la modification des histones avec la sérotonine et la dopamine est la transglutaminase 2 (TG2).
Dans leur dernière étude, des chercheurs du Département de neurosciences de la famille Nash et du Friedman Brain Institute du Mount Sinai et du Memorial Sloan Kettering Cancer Center ont utilisé une approche hautement interdisciplinaire pour déchiffrer le mécanisme biochimique de TG2. Les équipes ont découvert que TG2 agit comme un régulateur des neurotransmetteurs monoamines intracellulaires avec la capacité non seulement d'ajouter des monoamines à l'histone H3, mais également d'effacer et d'échanger un neurotransmetteur monoamine contre un autre sur H3, différentes monoamines contrôlant les modèles d'expression génique par le biais de mécanismes indépendants.
« L'idée est née d'une simple observation des intermédiaires chimiques formés par TG2 avec son cofacteur, révélant une nouvelle dynamique », explique le premier auteur de l'étude, Qingfei Zheng, PhD, ancien chercheur postdoctoral au Yael David Lab, qui est maintenant membre du corps professoral de l'Université Purdue.
« Ces découvertes, parmi les premières du genre, impliquent que plusieurs régions du cerveau, qui peuvent héberger des pools hétérogènes de monoamines, peuvent rapidement échanger des monoamines sur des histones en réponse à des stimuli externes pour réguler directement les programmes d'expression génique », explique le Dr Maze.
« Ce mécanisme unique suggère que des modifications supplémentaires des histones monoamines pourraient être régulées de manière dynamique, jouant potentiellement un rôle dans le contrôle d'événements complexes dans le cerveau », ajoute le Dr David.
Sur la base de ce nouveau mécanisme d'action, l'équipe a émis l'hypothèse que les fluctuations intracellulaires des concentrations de monoamines pourraient conduire à leur utilisation sélective par TG2, ce qui pourrait alors déclencher de nouvelles modifications des histones. En effet, les chercheurs ont identifié l'histaminylation (faisant référence à la réaction de TG2 avec l'histamine du donneur métabolique) comme une nouvelle modification des histones et ont montré qu'elle, avec le processus associé connu sous le nom de sérotonylation H3, joue un rôle essentiel dans la régulation des rythmes circadiens dans le cerveau de la souris, ainsi que le comportement circadien.
« L'histaminylation suggère également un nouveau mécanisme indépendant de la neurotransmission dans la façon dont notre cerveau contrôle les cycles veille/sommeil, qui sont perturbés dans de nombreux troubles », explique le Dr Maze.
Compte tenu du rôle central que joue l’histamine dans d’autres processus biologiques et états pathologiques, notamment la régulation du système immunitaire et le cancer, les chercheurs souhaitent désormais explorer plus en détail comment la monoaminylation des histones dépendante de TG2 est contrôlée.
« En élucidant les mécanismes de régulation de TG2, nous pourrons peut-être obtenir des informations précieuses sur les maladies de dérégulation monoaminergique, notamment la dépression, la schizophrénie et la maladie de Parkinson. Notre travail représente véritablement une étude fondamentale qui, espérons-le, mènera à des recherches plus avancées chez l'homme, avec d'importantes implications thérapeutiques », conclut le Dr Maze.
