Reconnus comme premiers intervenants face aux infections menaçantes, les neutrophiles occupent également une place importante dans le microenvironnement des tumeurs, où eux et d’autres cellules immunitaires jouent des rôles opposés et souvent mutables dans la promotion ou la résistance de la progression du cancer. Bien qu’ils aient été associés à la croissance de plusieurs cancers, notamment ceux du poumon et du sein, les neutrophiles peuvent adopter plusieurs états fonctionnels, dont certains seulement ont un tel effet. L’identification de ces États s’est avérée, pour des raisons techniques, tout un défi.
Des chercheurs dirigés par Mikaël Pittet de Ludwig Lausanne ont découvert un programme d'expression génique exécuté par des neutrophiles associés aux tumeurs (TAN) et un biomarqueur correspondant qui soutiennent uniformément la survie des cellules cancéreuses et la progression tumorale dans les tumeurs humaines et murines. Les résultats, détaillés dans le numéro actuel de Cellule cancéreuse, identifier les TAN caractérisés par ce programme génétique conservé comme variable centrale du microenvironnement tumoral (TME) lié à la progression du cancer. Les chercheurs décrivent également comment le marqueur associé, une protéine appelée CCL3, soutient fonctionnellement la croissance du cancer.
Nous avons constaté que les tumeurs induisent chez les neutrophiles un programme génétique qui les place sur une trajectoire de maturation continue, aboutissant à un état terminal « âgé » caractérisé par une expression élevée de CCL3. Ces sénescents, 'CCL3SalutLes neutrophiles occupent préférentiellement des niches dans le TME qui manquent d'oxygène, engagent des sous-programmes génétiques qui les aident à s'adapter aux conditions difficiles, puis activent une large gamme de gènes qui favorisent la croissance et la survie des tumeurs.
Mikaël Pittet, Ludwig Lausanne
Pittet et ses collègues rapportent que l'expression génique de ces TAN âgés correspond aux découvertes précédentes liant les neutrophiles à la croissance tumorale. Il a par exemple été démontré que les TAN sénescents alimentent le cancer de la prostate. « Cet état pro-tumoral conservé dans les TAN représente un biomarqueur probable pour prédire le pronostic des patients pour plusieurs types de cancer », a ajouté Pittet.
Bien que les neutrophiles soient abondants dans les tumeurs, les technologies utilisées pour analyser les états cellulaires ne suffisent pas lorsqu’elles sont appliquées à ces cellules. En effet, la technologie de séquençage de l’ARN monocellulaire (scRNAseq) dépend de la lecture des transcriptions de gènes dans des cellules individuelles. En raison d’une bizarrerie biologique, les neutrophiles ont tendance à héberger des niveaux extrêmement faibles de ces transcrits d’ARN.
Pittet et son équipe ont développé une méthode informatique – un classificateur de probabilité – pour trier les neutrophiles dans des états fonctionnels distincts sur la base de données brutes de séquençage et l'ont appliquée à plus de 190 tumeurs humaines et murines. Ces études, qui comprenaient l'analyse rétrospective d'ensembles de données existants, ont découvert le terminal CCL3Salut état assumé par les TAN. De tels TAN ont été observés dans tout le spectre des types de tumeurs examinés.
Mais que fait exactement CCL3 ? Les chercheurs montrent que le CCL3 produit par les TAN engage un récepteur à leur surface (CCR1) pour transmettre des signaux qui conduisent les TAN vers l'état de vieillissement terminal, renforcent leur survie dans le microenvironnement hypoxique et activent les programmes d'expression génique qui pilotent la croissance tumorale. En conséquence, les souris dépourvues de CCL3 dans leurs neutrophiles ainsi que les souris dont les neutrophiles manquaient de CCR1 n'ont pas réussi à soutenir la croissance tumorale, démontrant que la perte de l'un ou l'autre des composants de cet axe de signalisation entraîne la même altération du soutien tumoral médié par le TAN.
« Notre travail établit que les tumeurs maintiennent activement les neutrophiles pro-tumoraux via CCL3 et identifie ces cellules comme un compartiment de cellules conservé et cliniquement pertinent dans le TME », a déclaré Pittet. « Cela suggère que les circuits génétiques et biochimiques qui assurent la survie de CCL3Salut Les TAN pourraient être ciblés pour le traitement du cancer.
Ces résultats complètent une découverte rapportée par Pittet et ses collègues dans Science en 2023, le ratio d'une paire de gènes (CXCL9 et SPP1) exprimés par les cellules immunitaires liées aux macrophages trouvées dans les tumeurs prédit largement les résultats pour les patients atteints de cancer. Lui et ses collègues ont montré que les gènes sont liés à un vaste réseau de programmes d'expression génique engagés par plusieurs types de cellules dans le TME qui contrôlent la progression des cancers humains. Lorsque le rapport CXCL9/SPP1 est élevé, les programmes d'expression génique dans d'autres cellules TME indiquent une tendance généralement anti-tumorale ; en revanche, un faible rapport CXCL9 / SPP1 accompagne invariablement les signatures d'expression génique pro-tumorales à travers le TME.
L'étude actuelle suggère que CCL3Salut Les TAN pourraient constituer une deuxième variable ayant une signification pronostique tout aussi singulière selon les types et les espèces de tumeurs.
En plus d'être membre titulaire de Ludwig Lausanne, Mikaël Pittet est professeur à la Faculté de médecine de l'Université de Genève, où il est titulaire de la Chaire de la Fondation ISREC en immuno-oncologie.
Cette étude a été soutenue par le Ludwig Institute for Cancer Research, le Fonds national suisse, la Fondation ISREC, le programme d'oncologie translationnelle de Genève, la Fondation Privée des Hôpitaux universitaires de Genève, les National Institutes of Health des États-Unis, la Belgian American Educational Foundation, le Human Frontier Science Program, l'Union européenne Horizon 2020 MSCA et l'American Society of Hematology.
