Dans un récent Réseau JAMA ouvert étude, les chercheurs comparent les niveaux de protéines Klotho dans les échantillons de liquide céphalo-rachidien (LCR) et de plasma d’individus en bonne santé et de patients diagnostiqués à différents stades de la maladie d’Alzheimer (MA).
Étude: Association des niveaux de protéines klotho et de l’hétérozygotie KL-vs avec la maladie d’Alzheimer et la charge amyloïde et tau. Crédit d’image : ART-ur / Shutterstock.com
Sommaire
Arrière plan
La protéine transmembranaire Klotho est principalement exprimée dans les reins et le plexus choroïde du cerveau. L’absence de cette protéine dans le cerveau des klotho les souris knock-out ont entraîné des déficits cognitifs, une mort prématurée et une perte synaptique. À l’inverse, la surexpression de la protéine Klotho chez la souris est associée à une durée de vie prolongée, à une fonction cognitive améliorée et à une réduction des phénotypes associés à l’âge.
La KL-VS haplotype dans le gène Klotho se compose généralement de six variantes faux-sens. KL-VS l’hétérozygotie, qui conduit à des niveaux plus élevés de Klotho dans le corps, est associée à une durée de vie plus longue, à un volume cortical plus élevé, à une cognition améliorée et à une pathologie tau liée à l’amyloïde plus faible chez les patients diagnostiqués avec la maladie d’Alzheimer.
Malgré les effets protecteurs documentés associés à la protéine Klotho, il reste un manque de données sur la manière dont les concentrations de Klotho pourraient différer chez les patients atteints de MA. Dans une étude, les chercheurs ont découvert que les niveaux de CSF Klotho diminuaient avec l’âge et étaient plus élevés chez les personnes âgées en bonne santé que chez celles atteintes de la maladie d’Alzheimer. De plus, de faibles taux plasmatiques de Klotho ont été associés à des scores inférieurs au mini-examen de l’état mental (MMSE) et à un risque accru de démence vasculaire, mais pas de maladie d’Alzheimer d’apparition tardive.
À propos de l’étude
Entre le 1er janvier 2009 et le 31 décembre 2018, 243 participants ont été sélectionnés pour la présente étude, dont 117 ont servi de témoins sains, 102 ont été considérés comme des patients atteints de troubles cognitifs légers dus à la MA (AD-MCI), ainsi que 24 patients diagnostiqués avec une démence due à la MA (démence MA).
Pour tous les participants à l’étude, un examen neurologique, un dépistage sanguin, une collecte de LCR et des tests cognitifs, y compris le MMSE, ont été effectués.
Résultats de l’étude
Par rapport aux patients AD-MCI et AD-démence, les témoins sains avaient les niveaux médians de Klotho les plus élevés dans leurs échantillons de LCR. Notamment, les niveaux de protéine Klotho dans le LCR des patients atteints de MA ont diminué à mesure que la gravité de la maladie augmentait. Une association faible mais significative a été observée entre les niveaux de CSF Klotho et les scores d’âge et de MMSE.
Des études antérieures ont montré que les individus porteurs du APOE4 allèle et sont hétérozygotes pour KL-VS présentaient une réduction de la charge amyloïde et du risque de MA. Cependant, dans la présente étude, la présence de la APOE4 L’allèle n’a pas eu d’effet significatif sur les concentrations de Klotho dans le LCR dans aucune des cohortes de l’étude, quel que soit le sexe.
Une analyse plus approfondie des biomarqueurs de CSF AD, y compris Aβ42, T-tau et P-tau, a indiqué que les niveaux de CSF Klotho avaient une association positive significative avec les niveaux de Aβ42 dans le LCR. Comparativement, une association significativement négative a été observée entre les niveaux de Klotho dans le LCR et les niveaux de T-tau et de P-tau dans le LCR. Ainsi, les niveaux de protéine Klotho peuvent refléter la fonction cognitive, des niveaux inférieurs de Klotho dans le LCR indiquant potentiellement un déclin cognitif plus rapide et plus considérable chez les patients atteints de MA.
Hétérozygote KL-VS les individus étaient associés à des niveaux significativement plus élevés de CSF Klotho par rapport aux non-porteurs du groupe AD ; cependant, cela n’a pas été observé dans le groupe AD-démence.
KL-VS l’hétérozygotie n’a pas eu d’impact significatif sur les niveaux de Aβ42, T-tau et P-tau dans les échantillons de LCR de n’importe quel groupe.
Corrélations avec les niveaux plasmatiques de Klotho
Tous les deux APOE4 le statut et le sexe n’ont pas eu d’impact significatif sur les concentrations plasmatiques de Klotho. Cependant, une association négative significative a été identifiée entre les taux plasmatiques de Klotho et l’âge.
Néanmoins, une association négative significative a été identifiée entre les niveaux plasmatiques de Klotho et les niveaux de T-tau dans le LCR.
KL-VS l’hétérozygotie était plus susceptible d’avoir des taux plasmatiques médians de Klotho plus élevés que les non-porteurs. Cette corrélation était significativement différente chez les patients atteints de MA, avec KL-VS les porteurs hétérozygotes présentant des niveaux plus élevés de niveaux de Klotho dans le plasma par rapport aux non-porteurs ; cependant, cette différence n’était significative que lorsque le groupe AD-MCI était pris en compte.
conclusion
Pris ensemble, les résultats de l’étude démontrent qu’une plus grande quantité de protéine Klotho dans le LCR est associée à des niveaux réduits de charge amyloïde et tau dans le LCR. Ces différences étaient indépendantes des deux KL-VS hétérozygotie et APOE4 statut, indiquant ainsi que le KL-VS l’haplotype n’est pas nécessairement indicatif de la pathogenèse de la MA dans la même mesure que les niveaux de protéine Klotho.
Des recherches supplémentaires sont nécessaires pour mieux comprendre les mécanismes responsables de la réduction des niveaux de Klotho au cours du vieillissement, en particulier chez les patients atteints de MA. De plus, des approches thérapeutiques susceptibles d’augmenter les niveaux de Klotho devraient également être explorées.
