Les patients atteints d'une forme agressive de cancer de la peau peuvent bénéficier d'un nouveau type d'immunothérapie

Dans ce qui est considéré comme la première étude du genre à évaluer l'innocuité d'un type d'immunothérapie avant une intervention chirurgicale chez des patients atteints d'une forme agressive de cancer de la peau, les chercheurs rapportent que le traitement a éliminé les signes pathologiques de cancer dans près de la moitié des cas. les participants à l'étude subissant une intervention chirurgicale.

Chez les patients dont les tumeurs répondent, cette approche thérapeutique offre le potentiel de réduire l'étendue de la chirurgie et peut également ralentir ou éliminer les rechutes tumorales qui surviennent souvent après la chirurgie.

Un rapport sur l'essai sur le cancer des cellules de Merkel, dirigé par des chercheurs du Johns Hopkins Bloomberg ~ Kimmel Institute for Cancer Immunotherapy et du Johns Hopkins Kimmel Cancer Center en collaboration avec l'Université de Washington Seattle Cancer Care Alliance et 10 autres centres médicaux aux États-Unis et Europe, sera publié le 23 avril dans le Journal of Clinical Oncology.

Un autre article de synthèse par des experts de Bloomberg ~ Kimmel Institute, publié le 31 janvier dans la revue Science, souligne également la valeur stratégique potentielle de l'administration d'un traitement par inhibiteur du point de contrôle immunitaire plus tôt au cours du traitement du cancer.

Le carcinome à cellules de Merkel est classé comme une «maladie orpheline» par le National Cancer Institute, diagnostiqué chez environ 2 000 personnes par an aux États-Unis. Il apparaît généralement comme une bosse rouge, bleue ou de couleur chair sur la peau chez les personnes âgées et celles qui ont supprimé les systèmes immunitaires. Environ 80% des carcinomes à cellules de Merkel sont causés par un virus appelé polyomavirus à cellules de Merkel.

Les autres cas sont liés au soleil ou à d'autres expositions aux rayons ultraviolets et à des facteurs inconnus. Le carcinome à cellules de Merkel peut se propager au système lymphatique et à d'autres organes. La chirurgie, la radiothérapie et la chimiothérapie ont été les piliers du traitement.

Cependant, pour les carcinomes à cellules de Merkel progressant au-delà du point de la chirurgie, il n'y avait auparavant aucune option de traitement pouvant prolonger la survie.

Récemment, des médicaments bloquant les points de contrôle immunitaires PD-1 et PD-L1 se sont révélés efficaces dans les carcinomes à cellules de Merkel inopérables avancés et ont été approuvés par la Food and Drug Administration des États-Unis dans ce cadre de traitement.

« Le carcinome à cellules de Merkel semble répondre très rapidement à l'immunothérapie anti-PD-1 chez certains patients atteints d'une maladie avancée. Cela nous a conduit à tester si l'anti-PD-1 pouvait être efficace s'il était administré pendant une brève période avant la chirurgie, comme on dit thérapie néoadjuvante.

En utilisant cette approche, nous avons constaté que les patients qui avaient des régressions tumorales substantielles sur les tomodensitogrammes ou dans les études de pathologie d'échantillons tumoraux prélevés chirurgicalement avaient une survie sans récidive du cancer prolongée qui était statistiquement significative.

Les régressions radiographiques et pathologiques des tumeurs après un traitement anti-PD-1 néoadjuvant sont donc de nouveaux marqueurs précoces potentiels qui nous aideront à prédire quel sera le résultat à long terme d'un patient. Ces informations sont essentielles pour les oncologues qui planifient des stratégies de traitement pour leurs patients. « 

Suzanne Topalian, M.D., auteur principal de l'étude et directrice associée, Bloomberg ~ Kimmel Institute for Cancer Immunotherapy

Le nivolumab, le médicament d'immunothérapie utilisé dans cette étude, agit contre les cancers, y compris le carcinome à cellules de Merkel, en bloquant PD-1, une molécule à la surface des cellules immunitaires qui supprime les réponses immunitaires. Les cellules cancéreuses manipulent souvent PD-1 en exprimant sa molécule partenaire PD-L1, envoyant un signal « d'arrêt » au système immunitaire.

Le blocage de ce signal avec un inhibiteur de point de contrôle tel que le nivolumab déclenche un signal « go », libérant les cellules immunitaires pour attaquer les cellules cancéreuses.

Dans l'essai de phase I / II du nivolumab dans les cancers associés au virus appelé CheckMate 358, les patients atteints de cancers des cellules de Merkel opérables ont reçu 240 mg du médicament anti-PD-1 par voie intraveineuse les jours un et 15 de l'étude, avec une intervention chirurgicale prévue le jour. 29.

L'essai a été conçu principalement pour évaluer l'innocuité et la tolérabilité du nivolumab dans ce contexte de traitement.

Les enquêteurs ont également évalué la régression tumorale à l'aide de tomodensitométrie et d'IRM; étudié la présence de cellules cancéreuses au microscope dans des tumeurs enlevées chirurgicalement; et étudié des biopsies tumorales de prétraitement pour mesurer la présence du polyomavirus causant le carcinome à cellules de Merkel, la charge mutationnelle (la quantité de mutations génétiques trouvées dans une tumeur) et l'expression de la protéine PD-L1.

Dans l'ensemble, 39 patients atteints d'un cancer des cellules de Merkel de stade IIA-IV (localement avancé ou s'étant propagé aux ganglions lymphatiques ou aux organes internes) ont reçu au moins une dose de nivolumab entre janvier 2016 et mars 2019.

Parmi 36 patients qui ont subi une intervention chirurgicale, 17 (47%) ont obtenu une réponse pathologique complète, ce qui signifie qu'il n'y avait aucune cellule tumorale vivante dans le tissu chirurgical.

Parmi 33 patients subissant une intervention chirurgicale qui ont également subi des examens d'imagerie, 18 (54,5%) ont présenté des réductions de tumeurs radiographiques d'au moins 30%. Chacun de ces résultats était en corrélation significative avec une survie sans récidive prolongée. Les patients ont été suivis pendant une durée médiane de 20 mois.

« Ces taux de régression tumorale pathologique et radiographique après une brève période de quatre semaines de traitement par nivolumab sont très élevés par rapport aux autres types de cancer dans lesquels un traitement anti-PD-1 a été essayé avant la chirurgie », explique Topalian.

« Par exemple, dans le cancer du poumon, le taux publié de réponse pathologique complète après une monothérapie néoadjuvante anti-PD-1 est de 15%, et dans le mélanome il est de 19-25%. En outre, une régression radiographique tumorale importante n'est pas courante dans un tel bref période de traitement dans d'autres types de cancer. « 

Dans l'ensemble, parmi 36 patients qui ont subi une intervention chirurgicale, les taux de survie sans récidive étaient de 77,5% à 12 mois et de 68,5% à 24 mois après la chirurgie.

Cependant, ceux avec une réponse pathologique complète avaient une survie sans récidive de 100% à 12 mois et 88,9% à 24 mois, par rapport à ceux sans réponse pathologique complète, qui avaient des survivances sans récidive de 59,6% et 52,2% à 12 et 24 mois, respectivement.

De même, les patients présentant des régressions tumorales radiographiques importantes avant la chirurgie ont connu une survie sans récidive prolongée, par rapport aux autres patients de l'étude. Ces effets du nivolumab néoadjuvant sur la survie sans récidive chez certains patients semblent offrir un avantage par rapport aux rapports historiques de soins conventionnels.

Trois des 39 patients (7,7%) n'ont pas subi de chirurgie, un en raison de la progression de la tumeur et deux en raison des effets indésirables du nivolumab. Des événements indésirables liés au traitement sont survenus chez 18 des 39 patients (46,2%) et comprenaient le plus souvent des éruptions cutanées.

Trois patients (7,7%) ont eu un événement indésirable grave, y compris une colite d'origine immunitaire. Les caractéristiques des événements indésirables étaient similaires à celles précédemment rapportées pour les médicaments anti-PD-1 chez les patients atteints d'autres types de cancer.

Topalian prévient que l'étude était relativement petite et n'avait pas de groupe témoin pour la comparaison. Tous les patients ont reçu le même traitement.

Cependant, elle dit: « Nous pensons que ces résultats fournissent une justification pour mener des essais plus importants de thérapie anti-PD-1 néoadjuvante dans le carcinome à cellules de Merkel, et ont le potentiel de changer la pratique. »

« À notre connaissance, il s'agit de la première tentative d'examiner le rôle de la thérapie anti-PD-1 avant la chirurgie chez les patients atteints de carcinome à cellules de Merkel qui sont candidats à l'ablation chirurgicale complète de leur tumeur », a déclaré Topalian.

« Nous savons que, historiquement, beaucoup de ces patients rechuteraient par la suite après des traitements chirurgicaux et postopératoires standard. Même si nous pensons que nous enlevons toute la tumeur existante au moment de la chirurgie, chez de nombreux patients, la tumeur s'est déjà propagée à d'autres des parties du corps, sur des sites microscopiques de métastases qui sont trop petits pour être détectés par des scans. « 

Des chercheurs du Bloomberg ~ Kimmel Institute ont codirigé cette étude avec des chercheurs de l'Université de Washington Seattle Cancer Care Alliance, en collaboration avec 10 autres centres médicaux aux États-Unis et en Europe. L'équipe Bloomberg ~ Kimmel Institute comprenait Topalian; William Sharfman, M.D .; Julie Stein, M.D .; Elizabeth Engle, M.S .; et Janis Taube, M.D., M.Sc.

Séparément, dans un article de synthèse publié dans Science par les collègues de Topalian et Johns Hopkins Taube et Drew M. Pardoll, M.D., Ph.D., directeur de Bloomberg ~ Kimmel Institute for Cancer Immunotherapy, les chercheurs ont résumé les connaissances scientifiques et médicales sur l'utilisation des bloqueurs de points de contrôle immunitaires avant la chirurgie du cancer.

Cela comprend le premier rapport publié sur les anticorps néoadjuvants bloquant la voie PD-1, testés dans le cancer du poumon non à petites cellules à Johns Hopkins et décrits dans le Journal de médecine de la Nouvelle-Angleterre en 2018, et des études supplémentaires sur les bloqueurs des points de contrôle immunitaires dans le mélanome, le cancer de la vessie et le cancer du cerveau d'autres groupes de recherche.

Il existe de nombreuses autres études néoadjuvantes anti-PD-1 qui arrivent à maturité dans d'autres types de cancer, y compris les cancers du sein et de la tête et du cou, dit Topalian.

Quand les gens parlent de prévenir le cancer, ils veulent généralement prévenir la formation du cancer, dit-elle:

Cependant, ces études d'immunothérapie néoadjuvante parlent de la possibilité d'empêcher les cancers à un stade précoce de devenir au stade terminal. Nous pensons que c'est une approche très valable. En utilisant des bloqueurs de points de contrôle immunitaires avant une intervention chirurgicale définitive contre le cancer, il peut être possible chez certains patients d'empêcher la maladie de progresser jusqu'à un stade inopérable. Nous attendons avec impatience beaucoup plus d'informations à venir dans ce domaine. «