Alors que les préoccupations liées à la maladie à coronavirus 2019 (COVID-19) s’atténuent dans une grande partie du monde, de nouvelles inquiétudes surgissent quant aux conséquences à long terme de l’infection par le coronavirus 2 du syndrome respiratoire aigu sévère (SARS-CoV-2). Parmi ceux-ci, il y a la préoccupation que les troubles du mouvement, en particulier le parkinsonisme, pourraient augmenter en prévalence.
Une nouvelle revue publiée dans le Journal de la transmission neurale tente de résumer tout ce que l’on sait sur la relation entre les maladies virales et les troubles parkinsoniens afin de faciliter la poursuite des recherches.
Sommaire
Introduction
Les troubles du mouvement consécutifs à une maladie virale sont parmi les types les plus courants de troubles du mouvement secondaires, se manifestant le plus souvent par la dystonie chez les enfants et le parkinsonisme chez les adultes. Par exemple, l’encéphalite léthargique et le parkinsonisme post-encéphalitique sont apparus à la suite de la pandémie de grippe espagnole (grippe A H1N1) il y a cent ans.
La maladie de Parkinson (MP) a également été observée après une infection par la grippe, l’herpès simplex et l’hépatite B et C. La physiopathologie de la MP secondaire est inconnue, mais elle peut être due à des dommages immédiats ou différés aux neurones.
Parkinsonisme para et post-infectieux
Dans le premier scénario, le parkinsonisme para-infectieux s’installe dans les 15 jours suivant l’infection. Cela pourrait être causé par l’invasion des voies nigrostriées par un virus neurotrope qui envahit et se réplique à l’intérieur des neurones, provoquant éventuellement leur destruction. Ces virus pourraient pénétrer dans le système nerveux central (SNC) le long des nerfs, en franchissant la barrière hémato-encéphalique (BBB) ou via la barrière hémato-céphalo-rachidienne (BCSFB).
Alternativement, des dommages indirects pourraient être causés par une inflammation avec activation microgliale. Cela conduit à la production de produits chimiques inflammatoires et à l’activation des lymphocytes T. L’élévation résultante des niveaux de cytokines provoque des lésions vasculaires, réduisant l’apport d’oxygène au tissu neuronal, provoquant des lésions cérébrales hypoxiques.
Un parkinsonisme retardé ou post-infectieux peut survenir par auto-immunité, déclenché par une activation immunitaire généralisée ou un ciblage aberrant d’un antigène spécifique de l’hôte par le système immunitaire de l’hôte. De telles réponses peuvent résulter d’un mimétisme moléculaire, comme dans le cas de l’herpès simplex, où les antigènes hôtes et viraux partagent des structures similaires, ce qui entraîne une activation des cellules T et B contre les deux.
Un autre mécanisme possible est l’activation du spectateur. Ici, les cellules T activées par le virus attaquent les cellules infectées exprimant des peptides viraux, provoquant la libération de cytokines telles que l’oxyde nitrique (NO), le facteur de nécrose tumorale (TNF) ou la lymphotoxine (LT). Celles-ci tuent non seulement la cellule infectée, mais également les cellules saines voisines – appelées meurtres indirects.
Parallèlement, la réponse immunitaire commence à cibler non seulement les peptides d’origine (épitopes) sur la cible antigénique, mais également les peptides adjacents, voire des épitopes sur d’autres antigènes. Cette « propagation d’épitopes » entraîne une réponse inflammatoire plus large.
Enfin, l’infection chronique chez l’hôte entraîne à la fois la propagation de l’épitope et le déclenchement indépendant des cellules B et T, provoquant une auto-immunité, une activation immunitaire prolongée et une inflammation chronique. Les dommages neurologiques sont plus probables dans ce scénario.
Exemples
Virus de l’immunodéficience humaine (VIH)
On estime que le VIH a infecté près de 40 millions de personnes, sujettes à des infections opportunistes potentiellement mortelles, à moins d’être correctement traitées et maintenues sous traitement antirétroviral hautement actif (HAART). Celle-ci se caractérise par la destruction des lymphocytes T CD4 spécifiquement, et les niveaux de ces lymphocytes sont proportionnels à la charge virale.
Une implication précoce du SNC est signalée, le virus pénétrant dans le cerveau par le biais de globules blancs infectés (le « cheval de Troie ») ou sous forme de particules virales libres dans les cellules endothéliales infectées. Le virus infecte alors les neurones ainsi que les cellules gliales de soutien.
Avec le VIH, le parkinsonisme apparaît tôt, ne répond pas au traitement standard et présente des caractéristiques inhabituelles, en particulier des tremblements posturaux importants précoces. Une lésion marquée des ganglions de la base peut provoquer un syndrome parkinsonien et d’autres caractéristiques de l’encéphalopathie liée au VIH. La rigidité akinétique est souvent précipitée par les antagonistes de la dopamine.
Avec le syndrome d’immunodéficience acquise (SIDA) à part entière, le patient parkinsonien présente souvent des signes de démence, des convulsions et des lésions de la substance blanche ainsi que des nerfs périphériques. Le pronostic est sombre en raison d’une dégénérescence nigrale caractéristique et sévère.
Virus du Nil occidental (VNO)
Le VNO a causé de multiples éclosions au cours des 20 dernières années, entraînant une légère fièvre après une période d’incubation de 2 jours à 2 semaines. Chez 1 % des patients, des symptômes neurologiques aigus se manifestent, tels qu’une méningite ou une encéphalite, une paralysie flasque aiguë et des troubles du mouvement multiples. Ces patients sont souvent des personnes âgées, des alcooliques ou des antécédents de greffes d’organes.
La voie par laquelle le virus pénètre dans le cerveau humain est inconnue, mais peut passer par une BHE perturbée en réponse aux cytokines inflammatoires induites par le virus produites en périphérie. Le transport axonal rétrograde ou le transport des cellules endothéliales du virus est également possible.
L’infection virale entraîne la mort neuronale. La destruction bilatérale des noyaux de matière grise profonde, notamment la substantia nigra, pour laquelle le virus est spécifiquement neurotrope, est probablement responsable de parkinsonisme chez certains patients. Alors que la plupart des symptômes disparaissent généralement spontanément, le tremblement peut persister dans un cas sur dix, entraînant une invalidité.
Virus de l’encéphalite japonaise B (VEJ)
Contrairement à d’autres flavivirus, le JEV provoque des dommages neurologiques, notamment des troubles du mouvement, une paralysie flasque ou des convulsions, entraînant dans de nombreux cas une invalidité à vie. Une fois que l’enfant a été piqué par le moustique vecteur Culex, le virus pénètre dans la circulation et infecte le SNC via les cellules endothéliales du système vasculaire du SNC ou via une BHE enflammée perturbée.
Une lésion directe et inflammatoire provoque une apoptose neuronale dans les neurones dopaminergiques de plusieurs régions du cerveau, y compris le thalamus, les ganglions de la base, le mésencéphale et le cervelet. La transmission de la dopamine et de la norépinéphrine est perturbée, provoquant les troubles du mouvement caractéristiques associés au VEJ environ 2 à 6 semaines après la phase encéphalitique aiguë.
Le parkinsonisme lié au JEV comprend la bradykinésie, la rigidité, le faciès masqué et l’hypotonie, dont la plupart disparaissent en 3 semaines, à l’exception de quelques patients qui manifestent une perte permanente du volume de la voix.
Grippe
Le parkinsonisme post-encéphalitique (PEP) ou encéphalite léthargique (EL) est un mystérieux phénomène post-infectieux. Initialement, il se présentait comme une épidémie de troubles neurologiques, avec des manifestations protéiformes, notamment des symptômes pseudo-grippaux, de la somnolence, des problèmes de mouvements oculaires et des troubles du mouvement dans la plupart des cas. Cependant, presque tous les types de symptômes neurologiques peuvent survenir.
Les dommages sous-jacents semblent être une atrophie cérébrale diffuse, une perte neuronale marquée et une gliose, affectant la substance noire, avec des enchevêtrements neurofibrillaires.
De nombreux types de virus de la grippe A envahissent le système nerveux après une infection systémique pour infecter la substance noire et l’hippocampe. Il en résulte une inflammation du SNC avec des agrégats de protéines et une dégénérescence de la pars compacta dopaminergique de la substantia nigra. Bien que cela se résolve généralement, l’activation microgliale permanente et la neuroinflammation semblent persister, suggérant un processus auto-immun.
L’intervalle entre la maladie et la PPE s’étend sur des mois ou des années, la rigidité akinétique étant la présentation la plus courante. Certains cas ont répondu à la lévodopa.
Autres parkinsonismes post-viraux
Coxsackie, l’encéphalite équine occidentale, le virus Ebstein-Barr (EBV), le cytomégalovirus (CMV), le poliovirus et l’herpès simplex sont également associés au parkinsonisme. Pendant ce temps, d’autres virus ont été associés à un risque plus élevé de symptômes parkinsoniens.
Outre la PEP, le H1N1 peut provoquer la formation d’agrégats d’α-synucléine en inhibant la formation d’autophagosomes, contribuant au mauvais repliement des protéines. L’épitope α-synucléine semble être impliqué dans la plupart des encéphalopathies post-virales, probablement via la suppression des mécanismes autophagiques qui éliminent normalement les débris de protéines toxiques et préviennent la neurodégénérescence.
Plusieurs études ont montré un risque plus élevé de MP idiopathique après un diagnostic de grippe, soutenant un rôle contributif du virus.
L’infection par le virus de l’hépatite C (VHC) est également associée à un risque accru de MP, bien que le lien ne soit pas clair, et que le risque de MP puisse être dû à une maladie du foie plutôt qu’à une lésion virale. Ceci est confirmé par le fait que la stéatohépatite non alcoolique est également un facteur de risque de MP.
D’autres recherches ont montré de graves dommages inflammatoires après une infection par le VHC, déclenchant peut-être la MP. Une perturbation dopaminergique par un fonctionnement altéré des transporteurs est une autre possibilité.
Avec l’EBV également, la réplication virale, la perturbation de la BHE, l’inflammation et les lésions neuronales ont toutes été impliquées, tandis que certains suggèrent l’auto-immunité comme mécanisme physiopathologique.
Parkinsonisme et COVID-19
Les personnes atteintes de MP (PWP) ont souvent des limitations respiratoires dues à la rigidité de la musculature de la paroi thoracique, entravant la respiration libre, ainsi qu’à une posture anormale et à un réflexe de toux affaibli. Cela les rend plus vulnérables aux maladies graves s’ils contractent le SRAS-CoV-2. En fait, jusqu’à 40 % des patients âgés parkinsoniens meurent de la maladie, en particulier ceux qui ont une longue histoire de la maladie et ceux qui ont besoin d’une ventilation ou d’autres appareils pendant le traitement.
Le COVID-19 est également lié à l’aggravation post-COVID-19 des fonctions musculaires chez les PWP, en plus de l’aggravation aiguë décrite ci-dessus. Ils peuvent devoir augmenter leur dose de médicaments anti-PD et signaler un brouillard cérébral, de la fatigue, une fonction de mémoire plus faible et des troubles du sommeil.
Quelques cas de parkinsonisme survenant après une infection par le SRAS-CoV-2 ont été documentés sans antécédents familiaux. La plupart avaient une encéphalopathie précédant cette caractéristique, quelques-unes répondant aux agonistes de la dopamine. Une hypoxie, une démyélinisation osmotique déclenchée par l’hyperglycémie et un accident vasculaire cérébral des ganglions de la base ont été identifiés dans d’autres cas, tandis que quelques cas sont survenus alors qu’ils prenaient déjà des neuroleptiques. Ceux-ci pourraient éventuellement expliquer le parkinsonisme secondaire.
« Cependant, avec plus de 5300 cas confirmés de COVID-19 pour 100 000 dans le monde (en février 2022) (Worldmeter.info 2021) et une incidence annuelle d’environ 15 cas de MP pour 100 000 (Tysnes et Storstein 2017), anticipant une vague de parkinsonisme basée uniquement sur les 20 cas actuellement publiés semble plutôt prématuré et susceptible de biais.” Une surveillance plus poussée est nécessaire pour dépister ces cas tôt et fournir un traitement rapide dans les années à venir.
