Une étude récente publiée dans la revue Frontières des biosciences moléculaires appliqué des approches informatiques pour étudier les mécanismes de liaison du coronavirus 2 du syndrome respiratoire aigu sévère (SRAS-CoV-2) et des protéines de pointe (S) du SRAS-CoV au récepteur de l’enzyme de conversion de l’angiotensine humaine 2 (ACE2).
Étude: Les protéines de pointe du SARS-COV et du SARS-COV-2 utilisent différents mécanismes pour se lier à l’ACE2 humain. Crédit d’image : Kateryna Kon/Shutterstock.com
Justification de l’étude
La maladie à coronavirus 2019 (COVID-19), qui est causée par une infection par le SRAS-CoV-2, a causé plus de 6,6 millions de décès depuis sa découverte initiale fin 2019.
En plus du SRAS-CoV-2, d’autres virus appartenant à la Coronaviridés famille comprennent le coronavirus du syndrome respiratoire du Moyen-Orient (MERS-CoV) et le SRAS-CoV, qui ont tous deux conduit à des épidémies en 2012 et 2003, respectivement. Ces coronavirus sont constitués de quatre protéines structurelles primaires, dont les protéines S, d’enveloppe (E), de membrane (M) et de nucléocapside (N).
Bien que la structure des protéines SARS-CoV-2 et SARS-CoV S soit similaire, l’affinité de liaison de la protéine SARS-CoV-2 S au récepteur ACE2 est beaucoup plus élevée que celle du SARS-CoV, ce qui peut expliquer sa transmissibilité accrue.
Résultats de l’étude
Lors de la comparaison des protéines SARS-CoV et SARS-CoV-2 S, les mutations étaient largement distribuées sur toute la surface de la protéine SARS-CoV-2 S. Plus spécifiquement, des mutations présentes dans la région du domaine de liaison au récepteur (RBD) de la protéine S qui était adjacente à l’interface qui interagit directement avec le récepteur ACE2 ont été observées. Ces résultats indiquent que les mécanismes par lesquels les protéines SARS-CoV et SARS-CoV-2 S se lient et interagissent avec le récepteur ACE2 sont extrêmement différents.
La structure brute des RBD des protéines SARS-CoV et SARS-CoV-2 S s’est avérée très similaire. Cependant, certaines différences dans plusieurs boucles ont été identifiées et peuvent être attribuées à la grande flexibilité des boucles et aux différences dans les acides aminés qui composent ces protéines virales.
L’étude des différences de surface électrostatique entre les deux protéines virales a indiqué que l’interface de liaison ACE2 est principalement négative, alors que celle de la protéine S RBD est positive. De plus, la protéine RBD SARS-CoV-2 S présente un plus grand degré d’attraction pour le récepteur ACE2 par rapport au RBD SARS-CoV. Ce haut niveau d’attraction peut expliquer la formation accrue de liaisons non covalentes comme les ponts salins et les liaisons hydrogène entre le SARS-CoV-2 RBD et l’ACE2.
Un groupe de résidus, mis à part les résidus de pont salin, est utilisé par le SRAS-CoV-2 lors de l’interaction avec l’ACE2 qui est également plus fort que les ponts salins individuels.
Les structures complexes SARS-CoV-2 et SARS-CoV présentaient des lignes de champ similaires. Les lignes de champ reliant ACE2 et les deux protéines S avaient des densités élevées entourant les surfaces, indiquant ainsi de fortes forces d’attraction entre la protéine ACE2 et la protéine S RBD des deux virus.
Néanmoins, diverses différences dans les zones d’interface ont été observées. Par exemple, les résidus associés à la ligne de champ électrique étaient inégalement répartis entre les virus, car les résidus de pont salin se sont avérés être répartis sur les côtés opposés des RBD SARS-CoV et SARS-CoV-2.
Le SRAS-CoV-2 s’est avéré présenter une distribution plus large et plus connectée des liaisons hydrogène, ainsi qu’une distribution plus concentrée mais séparée des ponts salins. De plus, le SRAS-CoV-2 s’est avéré être composé de cinq régions spéciales majeures, alors que le SRAS-CoV n’en contenait que deux.
Une comparaison des forces électrostatiques des RBD SARS-CoV-2 et SARS-CoV a révélé que le RBD SARS-CoV-2 présente une force nette supérieure à celle du SARS-CoV-2 seul. Cela peut être attribué aux différences dans les distributions de charge entre ces deux domaines de liaison. Malgré une force d’attraction plus faible, la flexibilité accrue du SARS-CoV-2 RBD lui permet probablement de s’ouvrir et de se lier ensuite à l’ACE2 avec une plus grande facilité.
Quatre résidus de pont salin marqués pour le SARS-CoV RBD ont été marqués, dont LYS465, LYS390, ASP468 et ARG426. Parmi ceux-ci, ARG426 fournit une plus grande force attractive à ACE2, alors que LYS465 est une force plus répulsive contre ACE2.
conclusion
Malgré les similitudes structurelles entre les protéines SARS-CoV et SARS-CoV-2 S, la présente étude a rapporté de grandes différences dans la façon dont ces protéines virales se lient et interagissent avec le récepteur ACE2 humain. L’une des principales observations de l’étude actuelle est les forces attractives qui existent entre le SARS-CoV-2 RBD et l’ACE2 en raison de la charge négative de la surface de liaison ACE2 par rapport au SARS-CoV-2 RBD chargé positivement.
Alors que le nombre d’infections causées par le SRAS-CoV-2 ne cesse d’augmenter dans le monde, il est impératif de mieux comprendre comment ce virus infecte les humains. Ainsi, les résultats de l’étude actuelle peuvent être utilisés pour concevoir de nouveaux médicaments et traitements capables d’interférer avec la façon dont la protéine SARS-CoV-2 S se lie à l’ACE2 pour provoquer une infection.
