Une protéine d'ingénierie désactive le type de cellules immunitaires les plus susceptibles d'endommager les tissus dans le cadre du diabète de type 1, de l'hépatite, de la sclérose en plaques, montre une nouvelle étude chez la souris.
Dans ces maladies auto-immunes, les cellules T ciblent à tort les propres tissus du corps au lieu d'envahir des virus ou des bactéries comme ils le feraient pendant les réponses immunitaires normales. Les traitements axés sur les cellules T ont été insaisissables car le blocage de leur action affaiblit largement le système immunitaire et crée un risque d'infections et de cancer.
Publié en ligne le 30 juin dans la revue Cellulel'étude a révélé que la tenue de près deux groupes de protéines (complexes de signalisation) sur les cellules T, dont une trouvée plus souvent sur les cellules T impliquait une maladie auto-immune, arrête ces cellules T d'une manière limitée.
Dirigée par des chercheurs de NYU Langone Health, de l'Académie chinoise des sciences et de l'Université de Zhejiang, l'étude s'est construite sur la biologie nouvellement découverte par l'équipe pour concevoir un anticorps attaché aux deux complexes de signalisation des lymphocytes T, le récepteur des cellules T et le point de contrôle LAG-3, les a maintenus étroitement, et a éliminé les dommages tissus au pouvoir dans trois modèles de maladie de la souris.
Les anticorps sont des protéines fabriquées par le système immunitaire qui étiquettent des marqueurs spécifiques sur les cellules pour préavis par le système immunitaire. Les chercheurs ont appris il y a des décennies à concevoir des anticorps pour cibler certaines molécules en tant que traitements, et plus récemment, des anticorps qui s'attachent à deux cibles.
Nos résultats révèlent un mécanisme complexe qui permet une approche de traitement minutieuse des maladies auto-immunes entraînées par les cellules T, qui manquent actuellement d'immunothérapies efficaces. «
Jun Wang, PhD., Co-Senior Study Auteur, professeur adjoint, Département de pathologie de la NYU Grossman School of Medicine
Maintenu en place
Les résultats de l'étude sont basés sur la présence sur les cellules T des récepteurs des cellules T (TCR) et les points de contrôle. Les TCR, bien que façonnés de sorte que des bits de bactéries ou de virus envahisseurs s'y correspondent pour activer les cellules T, sont activées par les propres protéines du corps dans les maladies auto-immunes. Les points de contrôle comme LAG-3 sont également activés par des partenaires de signalisation spécifiques, mais lorsque cela se produit, ils ont l'effet inverse des TCR, supprimant l'activité de la cellule T.
Il est également important pour les nouveaux résultats de l'étude que les molécules de déclenchement de TCR doivent être présentées aux récepteurs des cellules T par un autre ensemble de cellules immunitaires qui « avale » étrangère (par exemple, microbien) ou des substances corporelles et afficher sur leurs surfaces à travers des groupes de protéines appelés complexes principaux d'histocompatibilité (MHC-II).
« Nous avons découvert que, à mesure que la surface d'une cellule T se rapproche du MHC-II présentant sa molécule de déclenchement TCR, le récepteur des cellules T se rapproche particulièrement de LAG-3 », a déclaré le co-premier auteur Jasper Du, un étudiant en troisième année en médecine dans le laboratoire du Dr Wang. « Pour la première fois, nous avons constaté que cette proximité est au cœur de la capacité du LAG-3 à composer l'activité des lymphocytes T. »
Mécaniquement, l'équipe de recherche a constaté que la proximité de LAG-3 le permet de respecter de manière lâche une partie du récepteur des cellules T appelé CD3ε (comme deux globes huileux interagissant). Cette attache a été suffisamment tirée sur CD3ε pour perturber son interaction une enzyme appelée LCK, qui est cruciale pour l'activation des lymphocytes T. Le MHC-II peut théoriquement se fixer à LAG-3 et TCR en même temps, mais pas assez fréquemment pour maximiser la capacité de LAG-3 à composer les cellules T, ont déclaré les chercheurs.
De plus, les « points de contrôle » comme LAG-3 sont utilisés par le système immunitaire pour désactiver les cellules T lorsque les bons signaux, dégagetés par les cellules normales, accostent pour éviter l'auto-attaque (auto-immunité). Les cellules cancéreuses découragent des molécules de signalisation qui amortissent les points de contrôle et sabotaient la capacité des cellules T à les attaquer. Les thérapies appelées inhibiteurs de point de contrôle ont contreclé cet effet.
LAG-3 éteint les cellules T, mais moins facilement en raison de ses besoins spatiaux qu'un autre point de contrôle appelé PD-1. Cette caractéristique rend les inhibiteurs de LAG-3 plus faibles en tant que traitement du cancer anticancéreux que les traitements d'anticorps inhibiteurs de PD-1 qui sont devenus un pilier, mais probablement mieux lorsque le système immunitaire est hyperactif et que la suppression ciblée des lymphocytes T est nécessaire pour un effet maximal sûr.
Sur la base de leur découverte du rôle critique de la proximité du TCR dans la fonction LAG-3, l'équipe de recherche a conçu une molécule qui applique la proximité LAG-3 / TCR pour atteindre une meilleure inhibition du TCR dépendante du LAG-3 et la suppression des réponses des cellules T. Leur anticorps « bi spécifique » détenait plus fortement LAG-3 et le récepteur des cellules T plus fortement que le MHC-II, et sans en dépendre.
L'anticorps bispécifique des auteurs actuels, a nommé le silencieux ou les bits de lymphocytes T LAG-3 / TCR, les réponses inflammatoires et les dommages inflammatoires réduits aux cellules productrices d'insuline (insulite) chez des souris traitées par des bits avec une version du diabète de type 1. Dans les modèles auto-immunes d'hépatite, le traitement des bits a réduit l'infiltration des lymphocytes T et les lésions hépatiques.
Avec les modèles de maladie du diabète et de l'hépatite, largement entraînés par un type de cellules T (CD8 +), l'équipe a également utilisé un modèle de souris de sclérose en plaques connue pour être entraîné par un deuxième type de cellules T majeur (CD4 +). L'équipe a traité des souris susceptibles de développer une sclérose en plaques avec des bits préventifs à court terme avant l'apparition des symptômes de la maladie, et les souris traitées aux bits avaient une maladie réduite par une mesure standard.
« Notre étude fait progresser notre compréhension de la biologie LAG-3 et peut favoriser plus de conceptions thérapeutiques basées sur la proximité et guidés dans l'espace comme des bits comme immunothérapie pour d'autres maladies humaines », a déclaré la co-primaire Jia You, chercheur dans le laboratoire du Dr Wang.
Avec le Dr Wang, les auteurs correspondants de l'étude étaient Jack Wei Chen du Département de biologie cellulaire et du Département de cardiologie du deuxième hôpital affilié de l'Université de la Zhejiang en Chine; ainsi que Jizhong Lou du State Key Laboratory of Epigenetic Regulation and Intervention, Institute of Biophysics, Chinese Academy of Sciences.
Jia Liu, Qiao Lu, Connor James, Ryan Foster et Eric Rao, dans le Département de pathologie de l'Université de New York, ont également été d'autres auteurs de la NYU Grossman School of Medicine. Meng-Ju Lin et Catherine Pei-Ju Lu dans le Département de chirurgie plastique de Hansjörg Wyss et du Département de biologie cellulaire; et Michael Cammer au Core Microscopy, Division of Advanced Research Technologies, et Shohei Koide du Perlmutter Cancer Center. Hui Chen a également apporté des contributions importantes au State Key Laboratory of Epigenetic Regulation and Intervention, Institute of Biophysics, Chinese Academy of Sciences et Yong Zhang de l'Université de l'Académie chinoise des sciences; Wei Hu et Jie Gao au deuxième hôpital affilié de la Zhejiang University School of Medicine; et Weiwei Yin dans le Laboratoire clé pour le génie biomédical du ministère de l'Éducation, College of Biomedical Engineering and Instrument Science, également à l'Université de Zhejiang.
L'étude a été soutenue principalement par un prix d'avancement translationnel du Judith et Stewart Colton Center for Autoimmunity chez NYU Langone Health. Le financement de l'étude a également été une subvention de soutien au Cancer Center P30CA016087, la subvention NIH S10OD021727, le NYU Melanoma Spore et le NIH R37CA273333, et une subvention NIH / NIAMS T32 (AR069515-07). La partie d'analyse biophysique de ce travail a également été soutenue par de multiples subventions de National Science Foundations of China (32090044, T2394512, 32200549 et T2394511).
Le Dr Wang, DU et vous êtes répertoriés comme inventeurs des brevets en instance liés à l'étude. NYU Langone Health et ses opportunités technologiques et ses entreprises ont formé une startup connexe, Remunix Inc., avec le Dr Wang en tant que fondateur et actionnaire, pour concéder et commercialiser les brevets. De plus, le Dr Wang est consultant pour Rootpath Genomics, Bristol Myers Squibb, Lav, Regeneron et Hanmi. Le Dr Koide a signalé des intérêts dans la thérapeutique Aethon et la Bio de révalie qui n'est pas liée à cette étude. Ces relations sont gérées conformément aux politiques de la santé de NYU Langone.
