Le gène le plus fréquemment muté dans les cancers humains est appelé p53. Les patients atteints du syndrome de Li-Fraumeni, qui est une maladie rare qui augmente le risque de développer plusieurs types de cancer, ont souvent un risque accru de développer des cancers à un âge précoce s’ils héritent des mutations p53.
Des études récentes suggèrent que certaines personnes présentant des mutations héréditaires de p53 ne présentent pas le début précoce ou la fréquence élevée de cancers, ce qui suggère que d’autres facteurs génétiques, environnementaux, immunologiques, épigénétiques ou aléatoires jouent un rôle dans le développement des cancers.
Une étude récente du Rutgers Cancer Institute du New Jersey a testé cette possibilité en analysant la formation de tumeurs et les mutations p53 chez des souris de différents milieux génétiques.
Les observations de ce travail peuvent élucider davantage la diversité des cancers chez différents patients Li-Fraumeni. Auteur principal et correspondant du travail Wenwei Hu, PhD, chercheur au Rutgers Cancer Institute et professeur de radio-oncologie à la Rutgers Robert Wood Johnson Medical School, ainsi que l’auteur principal et correspondant Chang S. Chan, PhD, chercheur au Rutgers Cancer Institute et associé professeur de médecine à la Rutgers Robert Wood Johnson Medical School, partagez davantage sur les résultats publiés dans Alliance pour les sciences de la vie.
Pourquoi ce sujet est-il important à explorer?
Les mutations du gène p53 sont les altérations génétiques spontanées les plus courantes observées dans les cancers humains. Environ un individu sur 20 000 hérite de mutations hétérozygotes p53, entraînant une apparition précoce et une fréquence élevée de cancers chez chaque patient au cours de sa vie. Les personnes ayant une mutation héréditaire p53 ont un risque beaucoup plus élevé que la population générale de développer un carcinome corticosurrénalien, un carcinome du plexus choroïde, un blastome médullaire, un rhabdomyosarcome et un sarcome ostéogène.
Il existe également un risque relatif élevé de développer un cancer du sein, des lipomes et liposarcomes et des léiomyosarcomes. Cependant, même au sein des membres de la famille qui partagent la même mutation p53, il existe une grande variabilité dans les types de cancer qu’ils contractent et quand ils l’obtiennent, il est donc important d’explorer l’influence de la génétique et des facteurs non génétiques sur la formation et la tumeur. taper. Ceux-ci peuvent inclure des facteurs environnementaux, immunologiques ou aléatoires.
Décrivez le travail et dites-nous ce que l’équipe a découvert.
Nous avons créé sept ensembles de souris avec des antécédents génétiques différents, tous ayant la même mutation p53. Ces souris sont susceptibles de développer une variété de types de tumeurs en raison de la mutation p53 qu’elles hébergent. Les types de tumeurs que développent ces souris sont très similaires à ceux des patients humains Li-Fraumeni. Les souris de chaque patrimoine génétique sont presque génétiquement identiques et les environnements sont contrôlés pour être les mêmes.
Cela nous permet de comparer la variabilité des tumeurs chez des souris génétiquement identiques à des souris ayant des antécédents génétiques différents, et ainsi distinguer la contribution de la génétique et du caractère aléatoire à la formation de tumeurs.
Nous avons découvert que certains antécédents génétiques augmentent considérablement les chances de développer des types de tumeurs spécifiques et le nombre de tumeurs chez une seule souris. L’âge auquel une tumeur apparaît est en corrélation avec le type de tissu de cette tumeur, bien que des types de tissus tumoraux identiques puissent apparaître à des âges très différents. Le sexe des souris a également un impact sur le risque de cancer dans certains milieux génétiques.
Ces observations présentent des preuves d’effets à la fois génétiques et aléatoires sur la formation de tumeurs dans divers groupes de souris. Cela aide à expliquer la grande diversité des cancers chez différents patients Li-Fraumeni au cours de leur vie.
Quelles sont les implications de ces résultats?
Bien que les résultats concordent avec une série de modificateurs génétiques qui influencent l’âge d’apparition d’une tumeur et le type de tissu tumoral, les résultats soutiennent également des facteurs aléatoires jouant un rôle dans le développement des tumeurs. L’événement aléatoire le plus évident est une mutation spontanée dans l’une des nombreuses cellules souches spécifiques de tissus du corps qui augmentent le risque de cancer. D’autres facteurs aléatoires peuvent inclure différents microbiomes de souris à souris, des erreurs aléatoires de développement et le système immunitaire adaptatif qui est différent entre des souches identiques de souris ou des jumeaux identiques.
L’approche de ce travail peut conduire à l’identification du ou des gènes qui prédisposent les individus à l’apparition précoce de tumeurs, à la sélection du type de tissu d’une tumeur et à l’augmentation du risque de tumeur. Le séquençage du génome de ces tumeurs aidera à identifier les gènes dont les mutations agissent avec les mutations p53 pour influencer les tumeurs bénignes et malignes.
La source:
Institut du cancer Rutgers du New Jersey
Référence du journal:
Chan, CS, et al. (2020) Influences génétiques et stochastiques sur la formation de tumeurs et les types de tumeurs dans les modèles de souris Li-Fraumeni. Alliance des sciences de la vie. doi.org/10.26508/lsa.202000952.
