Des scientifiques de l'UCL ont découvert un nouveau rôle joué par les ribosomes lors du repliement de nouvelles protéines dans les cellules, décrit dans leur article publié dans Nature.
Les ribosomes, les machines moléculaires dédiées à la synthèse des protéines dans la cellule, fabriquent toutes les protéines de la vie et le font en assemblant un bloc d'acides aminés à la fois. Au cours de leur synthèse, ces naissant les protéines tentent simultanément de se replier tout en étant toujours associées à leur ribosome parent, ce que l'on appelle le repliement co-traductionnel des protéines.
Comprendre exactement comment se produit le repliement des protéines reste un défi majeur pour les scientifiques, et ce repliement co-traductionnel permet aux cellules d'assurer la production et l'assemblage sûrs et efficaces de nouvelles protéines dans leurs états natifs fonctionnels. L'échec du repliement ou le repliement anormal est associé à une pléthore de maladies dévastatrices.
Comme la plupart des connaissances sur le repliement des protéines proviennent d'expériences en laboratoire avec des polypeptides isolés en solution en vrac (pas spécifiquement sur le ribosome), il s'est avéré difficile de concilier les résultats sur le ribosome (qui est un cadre expérimental plus réaliste) qui montrent des différences considérables dans le repliement avec ceux observés dans les études de repliement isolé.
Dans le nouvel article, les scientifiques ont révélé que les ribosomes sont encore plus importants pour le processus de repliement qu'on ne le croyait auparavant, car ils dirigent les voies de repliement en impactant l'énergie et la stabilité des nouvelles chaînes peptidiques.
En capturant et en imageant expérimentalement des instantanés de la synthèse protéique des chaînes naissantes sur leurs ribosomes, les chercheurs ont découvert la base structurelle de la façon dont la thermodynamique du repliement co-traductionnel des protéines est distincte de celle en solution massive en montrant que les ribosomes affectent les propriétés globales des protéines dépliées.
Ils ont découvert que sur le ribosome, les protéines dépliées adoptent des structures élargies, tandis qu'à l'extérieur du ribosome, elles deviennent plus compactes et sphériques. Cette « déstabilisation entropique » de l'état déplié est le principal facteur qui explique comment le ribosome modifie la voie de repliement des protéines en favorisant la formation d'intermédiaires de repliement co-traductionnels. Il s'agit de formes discrètes partiellement pliées de la protéine naissante qui sont absentes ou très instables lorsqu'elles sont isolées, mais qui vivent longtemps sur le ribosome.
Ces effets thermodynamiques contribuent également à la protection des protéines naissantes par le ribosome contre le dépliement induit par la mutation. Cela implique que le repliement co-traductionnel est un mécanisme crucial qui facilite l’évolution productive des protéines, en facilitant l’assemblage des protéines pendant la biosynthèse, mais peut-être aussi en facilitant des événements de repliement erroné potentiellement nocifs liés à la maladie – démontrant comment le ribosome est à la fois essentiel à la vie dans sa facilitation du repliement des protéines, mais peut également être impliqué dans la maladie.
Nous avons découvert que les ribosomes sont encore plus importants pour les processus de repliement et de mauvais repliement des protéines qu’on ne le croyait auparavant, ce qui suggère que les recherches futures sur ce composant vital de la vie devraient intégrer le rôle des ribosomes.
La majorité des protéines ne peuvent se replier vers leur forme active qu'au cours de leur biosynthèse sur le ribosome. Une compréhension du processus et en particulier des nouvelles structures des intermédiaires co-traductionnels formés peut donc être importante pour développer la compréhension des maladies.
« Certaines protéines étant impliquées dans des maladies telles que le cancer, nous espérons poursuivre nos recherches pour voir si ces nouvelles connaissances sur le repliement des protéines sur le ribosome pourraient éclairer de nouvelles voies de traitement. »
Jean Christodoulou, Auteur principal, professeur, Biologie structurale et moléculaire de l'UCL
L’étude a été soutenue par Wellcome.
