L’éthanol – ; le composé trouvé dans les boissons alcoolisées – ; interfère avec le fonctionnement normal d’une longue liste de molécules biologiques, mais la manière dont chacune de ces interactions contribue aux effets comportementaux de l’alcool n’est pas entièrement comprise. Un objectif directeur, mais insaisissable, des chercheurs est d’identifier la ou les protéines auxquelles se lie l’éthanol et qui rendent certaines personnes vulnérables à une consommation excessive d’alcool. Résoudre cette question ouvrirait la voie à des thérapies efficaces pour les troubles liés à la consommation d’alcool, qui touchent plus de 10 % de la population adulte américaine et sont responsables d’une myriade de problèmes de santé et de société.
Des études antérieures ont identifié une de ces molécules, une protéine largement exprimée dans le cerveau, appelée canal BK. L’éthanol peut interagir directement avec un composant des canaux BK, appelé sous-unité α, pour faciliter leur ouverture. Cependant, les scientifiques de Scripps Research ont découvert que cette interaction pourrait ne pas entraîner autant de comportements liés à l’abus d’alcool qu’on le pensait auparavant. Leur étude, parue dans la revue Psychiatrie Moléculaire le 22 décembre 2023, démontre qu’empêcher l’éthanol d’interagir avec la sous-unité BK α ne réduit ni n’augmente la motivation à consommer de l’alcool chez la souris.
La relation entre la sous-unité BK α et l’éthanol avait déjà été explorée in vitro, ex vivo et chez les invertébrés vivants. Des études antérieures suggéraient que la sous-unité BK α était impliquée dans la réponse d’un animal à l’exposition à l’alcool, mais il existait des lacunes dans la compréhension de son rôle chez les mammifères, en particulier pour le contrôle de la consommation d’alcool.
Savoir ce qu’une molécule fait in vitro les expériences ne vous disent pas grand-chose sur les conséquences comportementales de cette action. Les choses se compliquent in vivo, car il existe de nombreuses couches de modulation qui peuvent se produire d’une manière spécifique à un type de cellule. De plus, l’effet initial change souvent avec une exposition répétée ou prolongée à l’alcool. Nous avons ainsi cherché à déterminer si la capacité de l’éthanol à modifier l’activité des canaux BK influençait d’une manière ou d’une autre la motivation à boire de l’alcool.
Candice Contet, PhD, auteur principal, professeur agrégé au Département de médecine moléculaire de Scripps Research
Aborder cette question ne se prêtait pas bien aux tests pharmacologiques conventionnels : le blocage des canaux BK avec un médicament provoque des tremblements, qui interfèrent ensuite avec le comportement de consommation d’alcool. Cependant, le collaborateur de Contet, Alex Dopico, MD, PhD, de l’Université du Tennessee, a identifié un résidu dans la sous-unité BK α de la souris qui est nécessaire à l’éthanol pour activer les canaux BK, mais qui est indispensable à l’activité normale des canaux BK, comme le montrent les œufs de grenouille. . Dans la nouvelle étude, Contet et ses collègues ont exploité cette découverte pour découvrir l’importance de l’interaction de l’éthanol avec les canaux BK pour la consommation d’alcool chez la souris.
En conséquence, l’équipe a testé des souris présentant une mutation dans ce résidu particulier de la sous-unité α de BK. Premièrement, ils ont découvert que la mutation empêchait l’alcool de modifier les propriétés de déclenchement des neurones de l’habenula médiale, une région du cerveau présentant des niveaux élevés de canaux BK, démontrant ainsi qu’elle confère également une résistance à l’éthanol dans les cellules cérébrales de souris, et pas seulement dans les œufs de grenouille. . Au niveau comportemental, les souris hébergeant la mutation ne présentaient aucune anomalie par rapport aux souris témoins de la portée. Notamment, ils présentaient les signes standards d’intoxication lors de l’injection d’alcool, tels qu’une perte d’équilibre et une hypothermie, et ils consommaient la même quantité d’alcool lorsqu’ils étaient testés dans diverses conditions de consommation modérée ou excessive.
« L’absence d’effet de la mutation était surprenante, surtout à la lumière de nos résultats précédents montrant que d’autres sous-unités du canal BK, β1 et β4, influencent l’augmentation de la consommation d’alcool dans le même modèle de dépendance à l’alcool », explique Contet. « Cependant, ces résultats négatifs, qui ont été reproduits dans plusieurs cohortes et chez les deux sexes, sont tout aussi importants que les résultats positifs, car ils encouragent le domaine à étudier d’autres cibles plutôt que de se concentrer sur le mauvais coupable. »
Bien que l’étude ne souligne pas un rôle critique de la sous-unité α de BK dans la motivation à boire de l’alcool ou plusieurs réponses physiologiques liées à l’intoxication et au sevrage à l’éthanol, le groupe continuera à explorer si la cible moléculaire joue un rôle dans d’autres aspects de l’alcool. trouble de l’usage.
« L’éthanol est hautement pléiotrope. Au-delà de ses effets renforçants, il altère le fonctionnement de plusieurs organes et types de cellules », explique Contet. « Il est probable que l’interaction de l’éthanol avec les canaux BK contribue à certains de ces effets, mais nous n’avons exploré jusqu’à présent que la pointe de l’iceberg ; le prochain défi sera de trouver la bonne lecture expérimentale. »
