Dans le développement de la maladie de Parkinson (MP), les changements qui mèneront à la neurodégénérescence se produisent dans le cerveau bien avant que les patients ne présentent des symptômes. Mais sans un test capable de détecter ces changements, il est difficile d’intervenir tôt pour ralentir plus efficacement la progression de la maladie.
Pour répondre à ce besoin, des chercheurs du Brigham and Women’s Hospital, membre fondateur du Mass General Brigham, et du Wyss Institute for Biologically Inspired Engineering de l’Université Harvard ont développé une plateforme d’analyse moléculaire qu’ils ont appliquée avec succès à des échantillons de patients pour détecter et quantifier un seul ⍺ -les fibrilles de synucléine, les agrégats pathogènes de ⍺-synucléine qui sont une caractéristique de la MP et d’autres troubles neurodégénératifs collectivement connus sous le nom de ⍺-synucléinopathies. Leurs résultats sont publiés dans PNAS.
Ce travail constitue une étape importante vers notre objectif de développer une méthode permettant de détecter et de quantifier un marqueur clé de la maladie de Parkinson afin d’aider les cliniciens à identifier les patients beaucoup plus tôt et ainsi de tenir à distance la MP et les troubles neurodégénératifs associés de manière beaucoup plus efficace. Avoir un biomarqueur que nous pouvons quantifier pourrait nous aider à identifier de nouveaux médicaments candidats et à tester leurs effets sur des cohortes de patients plus ciblées aux premiers stades de la maladie. »
David Walt, Ph.D., auteur correspondant du Département de pathologie du Brigham et membre principal du corps professoral du Wyss Institute
Dans le monde, plus de 10 millions de personnes souffrent de la maladie de Parkinson, dont l’incidence augmente avec l’âge dans des sociétés où l’espérance de vie moyenne a également augmenté au cours des dernières décennies. Aux États-Unis seulement, près de 90 000 personnes reçoivent un diagnostic de MP chaque année. À ce jour, les médecins doivent s’appuyer sur l’examen neurologique et les antécédents médicaux des patients pour diagnostiquer la MP. Cependant, au moment où les symptômes cliniques apparaissent, la maladie a déjà causé des dommages irréversibles au cerveau. Actuellement, il n’existe aucun test sanguin ou de laboratoire permettant de diagnostiquer la MP chez les patients dépourvus de prédisposition génétique connue, qui représentent environ 90 % des patients atteints de MP.
La MP ainsi que l’atrophie multisystémique (MSA) et la démence à corps de Lewy ; deux troubles aux résultats tout aussi désastreux ; appartiennent à un groupe de troubles neurologiques qui ont en commun l’agrégation pathologique de la protéine ⍺-synucléine en fibrilles toxiques. Ces fibrilles perturbent plusieurs fonctions neurologiques et provoquent finalement la mort des cellules neuronales. Les symptômes neurologiques présentés par les patients atteints de ces ⍺-synucléinopathies se chevauchent fortement, ce qui rend impossible leur distinction afin de mettre les patients sous traitement actuellement disponibles et spécifiques à chacun des troubles. Il est important de noter qu’aucun des traitements disponibles ne traite les causes profondes des maladies et qu’ils ne suppriment que temporairement les symptômes des patients.
Sur le projet, l’équipe de Walt a collaboré avec le laboratoire de Vikram Khurana, MD, Ph.D., au Brigham and Women’s Hospital, qui a fourni des échantillons de patients atteints de MP et de MSA, et avec celui du physicien David Weitz, Ph.D., au Le Wyss Institute et la Harvard John A. Paulson School of Engineering and Applied Sciences (SEAS), qui, grâce aux contributions essentielles de l’étudiant diplômé Rohan Thakur, ont ajouté leur expertise pour l’encapsulation de fibrilles simples de ⍺-synucléine. Les chercheurs ont conçu ce que l’on appelle des « tests d’amplification numérique des graines » (SAA numériques) qu’ils ont utilisés pour détecter des fibrilles uniques de ⍺-synucléine dans des échantillons de tissu cérébral et de liquide.
À l’aide de mini-compartiments et de stratégies d’immunocapture, les chercheurs ont développé différents tests de diagnostic pour détecter les fibrilles de ⍺-synucléine dans les échantillons de patients. Dans les dSAA, les fibrilles individuelles sont séparées en différents types de microcompartiments modifiés, puis, sous forme de graines, transformées en agrégats fluorescents plus grands qui deviennent facilement détectables et dénombrables.
« Nos SAA numériques présentent une avancée technologique cruciale avec le potentiel de transformer la ⍺-synucléine pathologique en un biomarqueur précoce pour cette classe de maladies neurodégénératives », a déclaré le co-premier auteur Tal Gilboa, Ph.D., chercheur postdoctoral au Walt laboratoire. « Mais du travail reste à faire. Nos stratégies actuelles ont bien fonctionné sur des échantillons de tissus cérébraux provenant de patients atteints de MP et de MSA, mais il est possible d’améliorer leurs sensibilités afin que nous puissions répondre aux critères des tests de diagnostic clinique et, espérons-le, détecter la ⍺-synucléine. fibrilles dans le sang et autres fluides biologiques.
En plus de continuer à optimiser les tests pour des applications de diagnostic qui, à l’avenir, pourraient distinguer les différentes structures de fibrilles de ⍺-synucléine qui se forment chez les patients souffrant de MP, de MSA et de démence à corps de Lewy, l’équipe de Walt explore également les plateformes. potentiel de dépistage des drogues. Ils ont montré que le potentiel d’un inhibiteur de petite molécule de l’agrégation de la ⍺-synucléine peut être quantifié avec précision à l’aide du SAA numérique et que le test peut lire différentes morphologies de fibrilles.
« L’application de ces tests comme outil de découverte de médicaments pourrait faciliter la recherche de médicaments candidats prometteurs qui inhibent plus efficacement la formation de fibrilles, ou même nous aider à identifier de nouvelles cibles médicamenteuses qui permettent ou stimulent l’agrégation de la ⍺-synucléine dans le corps », a déclaré l’autre co- premier auteur Zoe Swank, Ph.D., chercheuse postdoctorale au laboratoire Walt. « Utiliser ce système de manière flexible pourrait nous aider à mieux comprendre comment nous pouvons limiter la croissance globale. »
Les auteurs supplémentaires incluent Russell A. Gould, Kean Hean Ooi, Maia Norman, Elizabeth A. Flynn, Brendan Deveney, Anqi Chen, Ella Borberg, Anastasia Kuzkina et Alain Ndayisaba. Cette recherche a été financée par une subvention de la Fondation Michael J. Fox (sous subvention n° 2021A011886). Tal Gilboa est lauréate du prix de développement de carrière postdoctorale des femmes de l’Institut Weizmann des sciences.
