La chimiothérapie active un capteur de stress dans les cellules immunitaires, déclenchant une inflammation et des lésions nerveuses, ce qui peut aider à expliquer pourquoi de nombreux patients atteints de cancer ressentent une douleur débilitante comme effet secondaire, selon une nouvelle étude menée par Weill Cornell Medicine et des chercheurs de la faculté de médecine de l'université Wake Forest.
Jusqu'à la moitié de tous les patients recevant une chimiothérapie souffrent de neuropathie périphérique induite par la chimiothérapie (CIPN), qui provoque des picotements, des engourdissements et des douleurs dans les mains et les pieds. Puisqu’il existe peu d’options pour traiter cette maladie, les patients sont souvent contraints d’arrêter prématurément leur traitement contre le cancer. La recherche préclinique, publiée le 29 octobre dans Science Translational Medicine, pourrait conduire à des stratégies de prévention et de contrôle du CIPN, ainsi qu'à des biomarqueurs pour identifier les patients à risque.
Nous avons découvert un mécanisme moléculaire qui correspond spécifiquement aux cellules immunitaires et non aux neurones. Cela fournit des preuves solides que la neuropathie induite par la chimiothérapie n'est pas seulement un problème nerveux mais un processus inflammatoire à médiation immunitaire entraîné par des réponses cellulaires au stress.
Dr Juan Cubillos-Ruiz, auteur principal, William J. Ledger, MD, professeur agrégé émérite d'infection et d'immunologie en obstétrique et gynécologie, Weill Cornell Medicine
La recherche a été codirigée par le Dr E. Alfonso Romero-Sandoval, professeur d'anesthésiologie à la faculté de médecine de l'Université Wake Forest.
Reconstituer un cheminement de la douleur
Dans des découvertes précédentes, le Dr Cubillos-Ruiz et ses collègues ont montré qu'une voie appelée IRE1α-XBP1, un « système d'alarme » moléculaire déclenché en réponse au stress cellulaire dans les cellules immunitaires, favorise également la douleur après une intervention chirurgicale et après une inflammation chez des modèles murins.
Pour cette étude, ils ont utilisé un modèle de souris bien établi qui reflète fidèlement les lésions nerveuses subies par les patients atteints de cancer. Ils ont découvert qu’une chimiothérapie couramment utilisée appelée paclitaxel peut inciter les cellules immunitaires à produire des niveaux élevés d’espèces réactives de l’oxygène, des molécules qui créent un stress cellulaire. Ce stress active le commutateur IRE1α, qui pousse les cellules immunitaires dans un état hautement inflammatoire.
Ces cellules immunitaires hyperactives se déplacent ensuite vers les ganglions de la racine dorsale – les groupes nerveux sensoriels qui relient les membres à la moelle épinière – et libèrent des molécules inflammatoires qui irritent et endommagent les nerfs. Cette réaction en chaîne produit les symptômes caractéristiques du CIPN : douleur, sensibilité au froid et perte de fibres nerveuses.
Faire taire IRE1α dans les cellules immunitaires à l’aide de techniques génétiques a empêché cette poussée inflammatoire et réduit les comportements liés au CIPN chez la souris. L’équipe de recherche a également utilisé un médicament qui inhibe sélectivement IRE1α et qui est déjà en phase 1 d’essais cliniques comme traitement contre le cancer. Les souris recevant une chimiothérapie avec l'inhibiteur IRE1α ont présenté des comportements douloureux réduits généralement observés après un traitement au paclitaxel, et leurs nerfs sont restés en meilleure santé.
« Nos résultats suggèrent que le ciblage pharmacologique d'IRE1α pourrait atténuer la neuropathie induite par les taxanes, aidant ainsi les patients à poursuivre leur chimiothérapie sans les effets secondaires négatifs des lésions nerveuses », a déclaré le Dr Cubillos-Ruiz, qui est également co-responsable du programme de biologie du cancer au Sandra et Edward Meyer Cancer Center de Weill Cornell.
Puisque les inhibiteurs d’IRE1α sont déjà évalués chez des patients atteints de tumeurs solides avancées – où l’on sait que l’activation anormale de cette voie alimente la progression du cancer et la résistance au traitement – les nouveaux résultats soulèvent la possibilité que les mêmes médicaments pourraient également protéger les patients contre les lésions nerveuses induites par la chimiothérapie. Selon le Dr Cubillos-Ruiz, un tel double bénéfice « pourrait améliorer de manière significative à la fois l'efficacité du traitement du cancer et la qualité de vie des patients ».
Un biomarqueur prometteur pour les patients
Pour voir comment leurs résultats précliniques pourraient se traduire par des patients, les chercheurs ont mené une petite étude pilote auprès de femmes recevant du paclitaxel pour des cancers gynécologiques. Ils ont prélevé du sang avant et pendant chaque cycle de chimiothérapie et ont découvert que les patients qui développaient plus tard une CIPN sévère présentaient une activation plus élevée de la voie IRE1α-XBP1 dans leurs cellules immunitaires circulantes, avant même l'apparition des symptômes.
Cela signifie qu'un test sanguin pourrait éventuellement aider à identifier les personnes les plus à risque de neuropathie, permettant ainsi de prendre des mesures préventives, notamment des inhibiteurs de l'IRE1α, avant que des lésions nerveuses ne surviennent.
