Des scientifiques de la faculté de médecine de l'université de Wake Forest, en collaboration avec des chercheurs de Weill Cornell Medicine, ont réalisé une avancée majeure dans la compréhension des raisons pour lesquelles de nombreux patients atteints de cancer développent des lésions nerveuses après une chimiothérapie. Leur nouvelle étude révèle qu’une réponse au stress au sein de certaines cellules immunitaires peut déclencher cet effet secondaire débilitant. Cette découverte pourrait ouvrir la porte à de nouvelles façons de prévenir ou de traiter les lésions nerveuses chez les patients atteints de cancer.
L'étude a été publiée en ligne aujourd'hui dans Médecine translationnelle scientifique.
La neuropathie périphérique induite par la chimiothérapie est un effet secondaire courant et souvent grave du traitement du cancer, en particulier avec des médicaments comme le paclitaxel. Elle peut provoquer des picotements, des engourdissements et des douleurs dans les mains et les pieds, obligeant parfois les patients à arrêter prématurément le traitement qui leur sauve la vie. Jusqu'à la moitié de tous les patients recevant une chimiothérapie peuvent souffrir de cette maladie, mais jusqu'à présent, la cause exacte est restée un mystère.
Pour mieux comprendre cette toxicité nerveuse qui pourrait être douloureuse, les scientifiques ont utilisé un modèle murin bien établi qui reflète fidèlement les problèmes nerveux rencontrés par les personnes subissant un traitement contre le cancer. Ce modèle a permis aux chercheurs d’observer comment une voie spécifique des cellules immunitaires, connue sous le nom d’IRE1α, contribue au déclenchement de l’inflammation conduisant à la neurotoxicité et à la douleur. En bloquant la voie IRE1α dans les cellules immunitaires de ces souris, soit par des techniques génétiques, soit avec un inhibiteur d'IRE1a, l'équipe a pu prévenir le développement de lésions nerveuses, de douleurs et d'inflammations toxiques.
Les chercheurs ont également étudié un groupe de patients du Comprehensive Cancer Center désigné par l'Atrium Health Wake Forest Baptist's National Cancer Institute. Les patients recevaient une chimiothérapie pour des cancers gynécologiques et prélevaient des échantillons de sang avant et après le traitement pour mesurer l'activité IRE1α dans leurs cellules immunitaires. Ils ont découvert que les patients présentant une activation IRE1α plus élevée étaient plus susceptibles de développer une neuropathie sévère due à la chimiothérapie, liant directement les résultats du modèle murin aux résultats pour les patients.
Principales conclusions
- La chimiothérapie active un capteur de stress (IRE1α) dans les cellules immunitaires, déclenchant une inflammation et des lésions nerveuses.
- Le blocage de ce capteur chez la souris a permis d'éviter la douleur et les lésions nerveuses, ce qui suggère une nouvelle cible thérapeutique.
- Chez les patients, une activation plus élevée de ce capteur de stress dans les cellules sanguines était liée à des symptômes nerveux plus graves ainsi qu’à l’apparition de symptômes de neuropathie.
Nos recherches montrent qu'une réponse au stress à l'intérieur des cellules immunitaires est un contributeur clé à la neuropathie induite par la chimiothérapie qui pourrait être douloureuse et débilitante. En ciblant cette voie, nous pourrons peut-être protéger les patients contre l’un des effets secondaires les plus difficiles du traitement du cancer. »
E. Alfonso Romero-Sandoval, MD, Ph.D., professeur d'anesthésiologie, faculté de médecine de l'université Wake Forest et auteur correspondant de l'étude
« Notre étude ouvre la possibilité d'explorer davantage si cette voie pourrait être utilisée pour prédire quels patients développeront cette maladie et pourrait donc aider les cliniciens à mettre en œuvre des traitements adaptés aux patients », a déclaré Romero-Sandoval.
Cette découverte pourrait conduire à de nouveaux médicaments bloquant cette voie, aidant ainsi les patients à poursuivre leur traitement contre le cancer sans souffrir d’effets secondaires douloureux.
Selon Romero-Sandoval, membre du Atrium Health Wake Forest Baptist Comprehensive Cancer Center, il s'agit de la première étude à montrer que le capteur de stress IRE1α dans les cellules immunitaires est directement lié aux lésions nerveuses dues à la chimiothérapie.
L'équipe prévoit de mener des études cliniques plus vastes pour confirmer ces résultats et vérifier si la voie IRE1α pourrait être utilisée comme biomarqueur de la progression de la maladie et si les médicaments qui bloquent ce capteur de stress peuvent prévenir ou réduire en toute sécurité les lésions nerveuses chez les patients atteints de cancer. Ils espèrent également explorer si cette approche pourrait aider à traiter d’autres types de douleurs nerveuses. Il est intéressant de noter qu’un inhibiteur de l’IRE1a fait actuellement l’objet d’essais cliniques visant à améliorer les effets anticancéreux de la chimiothérapie, notamment le paclitaxel.
Cette recherche a été soutenue par le National Cancer Institute et le National Institute of Neurological Disorders and Stroke des National Institutes of Health, ainsi que par le ministère américain de la Défense. Un soutien supplémentaire est venu du Atrium Health Wake Forest Baptist Comprehensive Cancer Center.
