Un seul interrupteur moléculaire est essentiel pour que les cellules souches sanguines pénètrent dans un état régénératif activé dans lequel ils produisent de nouvelles cellules sanguines, selon une étude préclinique dirigée par les chercheurs de médecine de Weill Cornell. La découverte pourrait conduire à des greffes de moelle osseuse plus efficaces et des thérapies géniques.
Les cellules souches sont des cellules immatures qui ont un rôle régénératif de base dans pratiquement tous les tissus. Ils existent normalement dans un état de division au repos, divisant lentement, mais après une blessure, peut remplacer les tissus en passant à un état activé dans lequel ils se multiplient rapidement et se transforment en cellules fonctionnelles matures.
Les chercheurs, dans une étude publiée le 25 février dans l'immunologie de la nature, ont constaté qu'une protéine régulatrice de transcription d'ADN appelée Fli-1 a un rôle essentiel dans ce processus régénératif pour les cellules souches sanguines, qui résident principalement dans la moelle osseuse jusqu'à ce qu'elles soient stimulées ou « mobilisées » pour se déplacer dans la circulation sanguine. Ils ont montré que la production de FLI-1 transitoirement dans des cellules souches de moelle osseuse mobilisées par adulte au repos les active afin qu'ils développent rapidement leur nombre et ont de meilleures chances d'être transplantés avec succès dans un nouvel hôte.
L'approche que nous avons décrite dans cette étude pourrait améliorer considérablement l'efficacité des transplantations de moelle et des thérapies géniques ciblées par des cellules de moelle, en particulier dans les cas où le donneur a un approvisionnement très limité de cellules souches sanguines viables. «
Le Dr Shahin Rafii, auteur principal de l'étude, directeur du Hartman Institute for Therapeutic Organ Regeneration and the Ansary Stem Cell Institute, chef de la Division de médecine régénérative, et professeur Arthur B. Belfer en médecine génétique de Weill Cornell Medicine
Le Dr Rafii est également membre de l'Institut d'Angleterre pour la médecine de précision et du Sandra et Edward Meyer Cancer Center à Weill Cornell Medicine.
Les greffes de moelle, qui comprennent des cellules souches sanguines, permettent la réapprovisionnement des populations de cellules sanguines et de cellules immunitaires chez les receveurs et sont des éléments importants dans le traitement de certains cancers. Les médecins reconstituent également parfois les cellules sanguines chez les patients cancéreux utilisant des cellules souches sanguines saines tirées des patients eux-mêmes, bien que ces cellules souches puissent être plus difficiles à activer et à se développer si elles ont déjà été exposées à des chimiothérapies et / ou à des traitements de radiothérapie. De même, certaines thérapies génétiques, en particulier pour les troubles du sang tels que la bêta-thalassémie, nécessitent la récolte des cellules souches sanguines des patients, l'insertion d'un gène thérapeutique et l'expansion des cellules souches vulnérables en laboratoire avant de re-infusion chez le patient. Toutes ces applications seraient améliorées si les médecins avaient une méthode sûre et fiable pour changer les cellules souches du sang au repos dans un état plus régénératif.
Dans l'étude, les chercheurs ont utilisé le profilage unique et d'autres techniques pour analyser les différences dans l'activité des gènes entre les cellules souches sanguines au repos et activées. Finalement, ils se sont concentrés sur Fli-1, une protéine de facteur de transcription qui peut contrôler l'activité de milliers de gènes. Son absence, ont-ils montré, maintient les cellules souches sanguines au repos, et ferme largement les interactions de ces cellules avec les cellules de moelle environnantes, en particulier les cellules endothéliales spécialisées qui composent les vaisseaux sanguins. L'activité de Fli-1, en revanche, restaure les connexions et la co-adaptabilité des cellules souches avec leur niche de cellules endothéliales microenvironnementales, également connue sous le nom de niche vasculaire. Le FLI-1 les pousse dans un état régénératif activé – améliorant considérablement leur capacité à se développer et à restaurer l'approvisionnement en cellules sanguines dans un nouvel hôte.
Les mutations qui entraînent la suractivité de Fli-1 sont des moteurs connus de certaines leucémies. Cependant, les chercheurs ont développé une méthode pour stimuler les cellules souches sanguines avec FLI-1 pendant seulement quelques jours à la fois, en utilisant une approche similaire à celle des vaccins à base d'ARNm modifiés.
« Les cellules souches que nous amorçons avec l'ARNm modifié FLI-1 de cette manière se réveillent de l'hibernation, se dilatent et se mettent durablement et durablement à la greffe chez l'hôte bénéficiaire, sans aucune preuve de cancer », a déclaré le co-prioritaire de l'étude, le Dr Tommer Itkin, qui était instructeur de biologie en médecine dans le laboratoire Rafii à l'époque de l'étude et de l'assistance à l'université AVIV dans l'université AVIV dans le Neuflasculaire de l'université AVIV dans l'université Téléliv Centre Sagol de la médecine régénérative de l'Université de Tel Aviv.
L'équipe a également abordé un casse-tête de longue date dans le domaine des cellules souches sanguines en montrant que le plus grand potentiel régénératif du sang humain dérivé des cellules souches du sang dérivé du cordon, par rapport aux cellules souches adultes isolées du sang, est associée à des différences dans les niveaux d'activité de Fli-1 de ces cellules, affectant leur puissance pour interagir avec une niche vasculaire régénérative.
L'étude a impliqué une analyse de calcul approfondie pour déchiffrer le rôle de Fli-1 dans l'activation des cellules souches et son intégration avec des voies de signalisation connues qui entraînent l'auto-renouvellement et la survie des cellules souches. Il a également clarifié la relation entre les cellules souches sanguines et leur environnement de moelle, en particulier le créneau vasculaire.
« Nous avons montré que l'activité des cellules souches n'est pas autonome mais n'est pas non plus entièrement déterminée par les signaux de niche vasculaire des cellules endothéliales – cela dépend plutôt de la signalisation et de l'adaptabilité entre les deux », a déclaré le co-premier auteur Sean Houghton, analyste bioinformatique en bioinformatique dans le laboratoire RAFII au cours de l'étude et actuellement un analyste de la bioinformatique pour la médecine de la bioinformatique pour le monde de la médecine de la Corgell.
Les chercheurs prévoient de suivre un développement préclinique supplémentaire et une augmentation de leur méthode basée sur l'ARNm modifiée pour introduire de manière transitoire Fli-1 dans les cellules souches sanguines, dans le but ultime de le tester chez les patients humains. Leur approche pourrait préparer le terrain pour traiter un large éventail de troubles sanguins avec une production sanguine stable et sûre à long terme.
