Cette année marque le 100e anniversaire de la découverte de l’insuline, une percée scientifique qui a transformé le diabète de type 1, autrefois connu sous le nom de diabète juvénile ou diabète insulino-dépendant, d’une maladie terminale en un état gérable.
Aujourd’hui, le diabète de type 2 est 24 fois plus répandu que le type 1. L’augmentation des taux d’obésité et l’incidence du diabète de type 2 sont liées et nécessitent de nouvelles approches, selon des chercheurs de l’Université de l’Arizona, qui pensent que le foie peut détenir la clé de l’innovation nouveaux traitements.
Toutes les thérapies actuelles pour le diabète de type 2 visent principalement à diminuer la glycémie. Ainsi, ils traitent un symptôme, un peu comme traiter la grippe en diminuant la fièvre. Nous avons besoin d’une autre percée. »
Benjamin Renquist, professeur agrégé, UArizona College of Agriculture and Life Sciences, membre de l’Institut BIO5
Dans deux articles récemment publiés dans Rapports de cellule, Renquist, ainsi que des chercheurs de l’Université Washington à St. Louis, de l’Université de Pennsylvanie et de l’Université Northwestern, définissent une nouvelle cible pour le traitement du diabète de type 2.
Renquist, dont le laboratoire de recherche vise à lutter contre les maladies liées à l’obésité, a passé les neuf dernières années à mieux comprendre la corrélation entre l’obésité, la stéatose hépatique et le diabète, en particulier la façon dont le foie affecte la sensibilité à l’insuline.
« L’obésité est connue pour être une cause du diabète de type 2 et, depuis longtemps, nous savons que la quantité de graisse dans le foie augmente avec l’obésité », a déclaré Renquist. « Au fur et à mesure que la graisse augmente dans le foie, l’incidence du diabète augmente. »
Cela suggère que la graisse dans le foie pourrait être à l’origine du diabète de type 2, mais comment la graisse dans le foie pourrait rendre le corps résistant à l’insuline ou amener le pancréas à sursécréter de l’insuline restait un mystère, a déclaré Renquist.
Renquist et ses collaborateurs se sont concentrés sur la stéatose hépatique, en mesurant les neurotransmetteurs libérés par le foie dans des modèles animaux d’obésité, afin de mieux comprendre comment le foie communique avec le cerveau pour influencer les changements métaboliques observés dans l’obésité et le diabète.
« Nous avons découvert que la graisse dans le foie augmentait la libération du neurotransmetteur inhibiteur acide gamma-aminobutyrique, ou GABA », a déclaré Renquist. « Nous avons ensuite identifié la voie par laquelle la synthèse du GABA se produisait et l’enzyme clé responsable de la production de GABA dans le foie – la GABA transaminase. »
Acide aminé naturel, le GABA est le principal neurotransmetteur inhibiteur du système nerveux central, ce qui signifie qu’il diminue l’activité nerveuse.
Les nerfs fournissent un conduit par lequel le cerveau et le reste du corps communiquent. Cette communication ne se fait pas seulement du cerveau vers d’autres tissus, mais aussi des tissus vers le cerveau, a expliqué Renquist.
« Lorsque le foie produit du GABA, il diminue l’activité des nerfs qui vont du foie au cerveau. Ainsi, la stéatose hépatique, en produisant du GABA, diminue l’activité de tir vers le cerveau », a déclaré Renquist. « Cette diminution de la décharge est détectée par le système nerveux central, qui modifie les signaux sortants qui affectent l’homéostasie du glucose. »
Pour déterminer si l’augmentation de la synthèse hépatique de GABA provoquait une résistance à l’insuline, les étudiants diplômés du laboratoire de Renquist, Caroline Geisler et Susma Ghimire, ont inhibé pharmacologiquement la GABA transaminase hépatique dans des modèles animaux de diabète de type 2.
« L’inhibition de la production excessive de GABA dans le foie a restauré la sensibilité à l’insuline en quelques jours », a déclaré Geisler, maintenant chercheur postdoctoral à l’Université de Pennsylvanie et auteur principal des articles. « L’inhibition à plus long terme de la GABA-transaminase a entraîné une diminution de la prise alimentaire et une perte de poids. »
Les chercheurs voulaient s’assurer que les résultats se traduiraient par les humains. Kendra Miller, technicienne de recherche au laboratoire de Renquist, a identifié des variations dans le génome près de la GABA transaminase qui étaient associées au diabète de type 2. En collaboration avec des chercheurs de l’Université de Washington, les chercheurs ont montré que chez les personnes souffrant de résistance à l’insuline, le foie exprimait davantage les gènes impliqués dans la production et la libération de GABA.
Les résultats sont à la base d’un essai clinique financé par la Commission de recherche biomédicale de l’Arizona, actuellement en cours à la Washington University School of Medicine à St. Louis avec le collaborateur Samuel Klein, co-auteur de l’étude et professeur de médecine et de sciences nutritionnelles à l’Université de Washington. L’essai examinera l’utilisation d’un inhibiteur de la transaminase GABA approuvé par la Food and Drug Administration disponible dans le commerce pour améliorer la sensibilité à l’insuline chez les personnes obèses.
« Une nouvelle cible pharmacologique n’est que la première étape de l’application ; nous sommes à des années de tout ce qui peut atteindre la pharmacie de quartier », a déclaré Renquist. « L’ampleur de la crise de l’obésité fait de ces découvertes prometteuses une première étape importante qui, nous l’espérons, aura un impact sur la santé de notre famille, de nos amis et de notre communauté. »
La source:
Référence de la revue :
Geisler, CE, et al. (2021) Un rôle critique du GABA hépatique dans le dysfonctionnement métabolique et l’hyperphagie de l’obésité. Rapports de cellule. doi.org/10.1016/j.celrep.2021.109301.
