L'accumulation d'une protéine appelée TDP-43 est une caractéristique clé de la SLA et de la démence frontotemporale. Dans une étude nouvellement publiée, les chercheurs rapportent «l'ensemencement» de cette accumulation à travers des fragments de la protéine coupable créés dans le laboratoire. Les résultats fournissent une preuve supplémentaire d'un paradigme semblable à un prion dans lequel l'agrégation de protéines se produit de manière à modèle. Cette percée fournit au domaine de la recherche un moyen puissant de modéliser et d'étudier les mécanismes stimulant la neurodégénérescence.
La protéine 43 de liaison à l'ADN TAR, mieux connue sous le nom de TDP-43, est une protéine trouvée dans presque toutes les cellules humaines, où elle joue un rôle essentiel dans la régulation de l'expression des gènes, du traitement de l'ARN et des réponses du stress cellulaire. Dans des conditions normales, le TDP-43 aide à maintenir la santé et la fonction des neurones en contrôlant les gènes activés ou désactivés et comment leurs messages sont traduits en protéines.
Cependant, le TDP-43 est infâme pour son rôle dans plusieurs maladies neurodégénératives, notamment la SLA et la démence frontotemporale, mais aussi la maladie d'Alzheimer.
Du noyau au cytoplasme
« La pathologie du TDP-43 est considérée comme une caractéristique déterminante dans presque tous les cas de la SLA et environ la moitié des cas de démence frontotemporal », explique le professeur Sandrine Da Cruz, chef de groupe au Centre Louvain VIB-Ku pour la recherche sur le cerveau et les maladies. « Dans le cerveau de ces patients, le TDP-43 se maltalise en quelque sorte, s'accumule dans le cytoplasme où il forme des inclusions insolubles et est épuisé du noyau. »
Malgré son rôle critique, les processus exacts stimulant le dysfonctionnement du TDP-43 restent mal compris – un écart urgent que des chercheurs comme Da Cruz travaillent activement à combler. Les ravages et la mort neuronale généralisée qui s'ensuivent après la mauvaise localisation du TDP-43 sont très probablement dus à une combinaison à la fois de perturbation des activités normales du TDP-43 dans le noyau ainsi que de l'effet toxique des inclusions cytoplasmiques.
« Une partie de la raison pour laquelle les mécanismes sous-jacents sont encore mal compris est que nous manquons de systèmes modèles qui récapitulent de manière fiable à la fois l'épuisement nucléaire du TDP-43 et son agrégation cytoplasmique », explique Da Cruz.
Graines pour l'agrégation
S'appuyant sur des rapports récents selon lesquels le matériel cérébral autopsié de patients atteints d'inclusions TDP-43 peut induire une accumulation de TDP-43 insoluble dans les cellules et les modèles de souris transgéniques, Da Cruz et son équipe ont cherché un moyen de reproduire cette soi-disant agrégation « semis '' en laboratoire.
Dans une étude récemment publiée dans Neuron, l'équipe de Da Cruz décrit comment elles ont produit des fibrilles de type amyloïde à partir d'un fragment de TDP-43 et que ces fibrilles déclenchent la pathologie du TDP-43 dans les cellules humaines, y compris les neurones dérivés d'IPSC.
Les inclusions induites par les fibrilles récapitulent de nombreux clés clés observés chez les patients, explique que les étudiants doctorants Jens Rummens: « Les agrégats TDP-43 induits par les fibrilles ont présenté de nombreuses modifications que nous voyons également dans les cerveaux du patient, y compris la phosphorylation et l'ubiquitination. cytoplasme. «
Les similitudes se sont étendues à d'autres effets en aval, car l'équipe a identifié des modèles d'activité génique de signature qui étaient auparavant liés à la fois à l'agrégation et à la perte nucléaire du TDP-43. Les agrégats eux-mêmes ont présenté la même hétérogénéité en morphologie que d'habitude chez les patients au fil du temps.
Outil de recherche
Les nouveaux résultats suggèrent fortement que la pathologie dans les protéinopathies TDP-43 se propage de manière auto-simplifiante et de type prion, mais de nombreuses questions restent sans réponse. Comment TDP-43 'est-il piégé dans les agrégats? De quoi consistent-ils et comment déclenchent-ils la toxicité? Quels «coups» supplémentaires sont requis? Quels sont les effets des mutations TDP-43? De l'âge?
Donc, peut-être plus important encore, la nouvelle étude fournit aux scientifiques les outils réels pour étudier les différents déclencheurs et l'interaction complexe dans un système contrôlé.
Da Cruz: « Nous avons développé un modèle précieux qui affiche les deux aspects de la pathologie TDP-43 – l'agrégation cytoplasmique et la déplétion nucléaire. Ce sera un atout puissant pour aider les chercheurs à travers le monde à démêler davantage les candidats de la maladie induits par le TDP-43 et à permettre aux États-Unis de dépister les candidats médicamenteux potentiels qui modifient la progression de la maladie. »
