L’étude relie les sous-populations de tumeurs T-ALL à l’échec du traitement, cartographie le développement sanguin pédiatrique sain et identifie un traitement potentiel ciblant les cellules résistantes aux médicaments.
Étude: Un atlas multiomique identifie une population de cellules de type progéniteur de la moelle osseuse, résistante au traitement, dans la leucémie lymphoblastique aiguë à cellules T. Crédit d’image : Matt_Images/Shutterstock.com
Dans une étude récente publiée dans Cancer naturelles chercheurs explorent la résistance au traitement et les rechutes dans la leucémie lymphoblastique aiguë à cellules T (LAL-T) afin d'identifier des sous-populations spécifiques de cellules leucémiques qui pourraient être liées à l'insensibilité au traitement et aux rechutes.
Sommaire
Améliorer les taux de survie T-ALL
T-ALL est un cancer pédiatrique avec des options de traitement efficaces limitées en cas de rechute, ce qui entraîne de faibles taux de survie chez ces patients. Les progrès récents dans la leucémie lymphoblastique aiguë à cellules B grâce aux thérapies ciblées et aux évaluations du risque génétique ne se sont pas traduits par le traitement de la LLA-T, ce qui est en partie dû à une compréhension insuffisante des facteurs de risque biologiques de ce cancer.
La rechute de T-ALL implique souvent des sous-populations résistantes au traitement, ce qui indique que l'hétérogénéité tumorale peut être un facteur critique dans ces cas. Les populations résistantes à la chimiothérapie, en particulier dans la LAL à précurseurs précoces des lymphocytes T, présentent un arrêt du développement dans des états progéniteurs qui peuvent accroître la résistance au traitement.
Cependant, les stratégies actuelles n’ont pas réussi à relever ces défis, ce qui nécessite des cadres solides pour identifier les sous-populations qui contribuent à la résistance au traitement et aux rechutes.
À propos de l'étude
Dans la présente étude, les chercheurs ont utilisé la multiomique unicellulaire pour examiner plus de 600 000 cellules provenant de 40 cas de T-ALL. Les données sur l’accessibilité de l’acide ribonucléique (ARN) et de la chromatine ont été intégrées pour construire des cartes de développement détaillées des cellules hématopoïétiques leucémiques et saines.
Des échantillons de patients ont été obtenus à partir de moelle osseuse diagnostique et de sang périphérique. Ces échantillons ont été traités à l'aide de techniques de séquençage avancées, notamment des tests de séquençage de la chromatine accessible par transposase (scATAC-seq) sur cellule unique, ainsi que l'indexation cellulaire des transcriptomes et des épitopes par séquençage (CITE-seq) pour capturer les profils transcriptomiques et épigénomiques.
Un atlas complet de l'hématopoïèse pédiatrique saine dérivée des tissus de la moelle osseuse et du thymus a également été analysé pour contextualiser les résultats. Des cellules leucémiques ont été projetées sur ces cartes de référence pour identifier les points d'arrêt du développement et classer des sous-populations cellulaires distinctes.
La sensibilité aux médicaments a été évaluée à l’aide in silico et in vitro criblage d'agents ciblés contre les cellules de type BMP. Des analyses différentielles des gènes et de la chromatine ont également été réalisées pour identifier les signatures moléculaires uniques associées à la résistance. De plus, la validation fonctionnelle impliquait des xénogreffes dérivées de patients pour tester les vulnérabilités thérapeutiques.
La modélisation statistique a été appliquée pour évaluer la pertinence pronostique des biomarqueurs identifiés dans une vaste cohorte clinique afin de relier les phénotypes cellulaires aux résultats du traitement. Les mutations du gène de la protéine homologue 1 du locus notch neurogène (NOTCH1) et leurs impacts ont également été étudiés pour comprendre leurs effets régulateurs sur le devenir des cellules et la réponse au traitement.
Résultats de l'étude
Une population spécifique de cellules leucémiques de type BMP était principalement impliquée dans la résistance au traitement dans la LAL-T. Les cellules de type BMP, caractérisées par des marqueurs de la lignée myéloïde et de type tige, ont été enrichies chez des patients présentant une forme T-ALL résistante à la chimiothérapie. Ces cellules présentaient un engagement réduit dans la lignée T et une résistance élevée aux thérapies standard, notamment les corticostéroïdes.
En utilisant des signatures moléculaires, les cellules de type BMP ont présenté une survie globale et sans événement médiocre dans plusieurs sous-types de T-ALL. Il a été constaté que les mutations NOTCH1 influencent ces états d'arrêt du développement, les doubles mutations NOTCH1 éloignant la différenciation cellulaire de l'état de type BMP et étant corrélées à de meilleurs résultats.
Les deux in vitro et in silico les analyses ont identifié les cellules de type BMP comme étant très sensibles aux médicaments induisant l'apoptose comme le navitoclax et le vénétoclax, présentant ainsi une approche thérapeutique potentielle. L'utilisation de modèles de xénogreffes dérivés de patients a confirmé l'efficacité de ces agents dans le ciblage des populations de cellules résistantes.
L’analyse comparative a révélé des caractéristiques similaires à celles des BMP dans la LAL précurseur des lymphocytes T non précoces, ce qui confirme en outre leur rôle dans une résistance plus large au traitement. Cependant, la stratification des patients sur la base de l'expression de gènes de type BMP a amélioré la prévision des risques, permettant ainsi l'identification des individus à haut risque, même au sein de groupes traditionnellement à faible risque.
Des voies moléculaires distinctes, y compris des réseaux transcriptionnels impliquant le facteur d'amplification des myocytes 2C (MEF2C) et le lymphome/leucémie à cellules B 11B (BCL11B), ont été impliquées dans le maintien d'états de type BMP, fournissant ainsi un aperçu de leur persistance et de leur adaptabilité.
Conclusions
Les résultats de l’étude révèlent une population de cellules de type BMP résistantes au traitement dans la T-ALL, associée à de mauvais résultats cliniques. En identifiant leurs caractéristiques moléculaires et leurs vulnérabilités, la présente étude fournit des informations cruciales qui pourraient améliorer les évaluations des risques et conduire au développement de thérapies plus ciblées. En outre, ces résultats indiquent que des agents thérapeutiques comme le vénétoclax ont le potentiel d’être efficaces contre les cellules de type BMP, ouvrant ainsi la voie à des interventions plus efficaces.
