L'autisme est un trouble neurodéveloppemental caractérisé par des difficultés de communication et de comportement social. Environ 20 % des cas sont liés à une mutation génétique spécifique, mais l’origine des 80 % restants, appelés autisme idiopathique, reste un mystère.
Une équipe de scientifiques dirigée par les Drs. Raúl Méndez et Xavier Salvatella de l'Institut de recherche en biomédecine (IRB Barcelone) ont identifié un mécanisme moléculaire qui explique pourquoi certaines altérations de la protéine neuronale CPEB4 sont associées à l'autisme idiopathique.
L'étude est basée sur des travaux antérieurs publiés en 2018 qui ont identifié CPEB4 comme une protéine clé dans la régulation des protéines neuronales liées à l'autisme. En 2018, les chercheurs ont observé que, chez les personnes autistes, la protéine CPEB4 manquait d'un microexon neuronal spécifique – ; un minuscule segment de matériel génétique crucial pour le fonctionnement des protéines dans les neurones. Les travaux publiés aujourd'hui dans la revue Nature révèle que ce petit fragment est clé pour l'activité neuronale car il préserve la flexibilité de CPEB4 pour s'assembler en condensats et les désassembler.
Cette étude fournit de nouvelles analyses sur la façon dont de petites modifications dans les protéines qui régulent l'expression des gènes peuvent avoir un impact significatif sur le développement neuronal, ouvrant ainsi de nouvelles voies pour explorer de futures thérapies.
M. Raúl Méndez, chercheur d'ICREA et chef du laboratoire de contrôle translationnel du cycle cellulaire et de la différenciation à l'IRB Barcelone
Sommaire
Condensats moléculaires et régulation des gènes
La région de la protéine CPEB4 qui contient le segment n'a pas de structure tridimensionnelle bien définie. Les protéines présentant des régions désordonnées peuvent former des condensats, qui ressemblent à de petites gouttelettes dans la cellule où des molécules, telles que les ARN messagers (ARNm) codant pour d'autres protéines impliquées dans la fonction neuronale, sont stockées dans un état silencieux. Ces condensats peuvent s'assembler et se désassembler en réponse à des signaux cellulaires, permettant ainsi une régulation dynamique de l'expression des gènes.
« Dans cette étude, nous avons découvert que ce microexon neuronal est crucial pour maintenir la stabilité et la dynamique des condensats formés par CPEB4 dans les neurones. Sans le microexon, les condensats sont moins dynamiques et peuvent former des agrégats solides qui ne fonctionnent pas correctement. « , déclare le Dr Salvatella, chercheur à l'ICREA et chef du laboratoire de biophysique moléculaire à l'IRB Barcelone.
Ce manque de dynamisme empêche les ARNm stockés dans ces condensats d'être libérés lorsque les neurones sont stimulés, entraînant une diminution de la production de protéines essentielles au développement et au fonctionnement neuronal. Parmi ces molécules d’ARNm se trouvent de nombreux gènes précédemment associés à l’autisme.
Implications pour le développement neuronal
Une bonne régulation de ces gènes est essentielle au cours du développement cérébral. Si ces condensats de CPEB4 ne fonctionnent pas correctement en raison de l'absence du microexon neuronal, cela peut entraîner des perturbations du développement neuronal, qui se manifestent par des symptômes de l'autisme. Le mécanisme décrit contribue également à expliquer la complexité et la nature hétérogène de l’autisme idiopathique, car ce spectre comprend de multiples manifestations et différents degrés de gravité.
« Nos résultats suggèrent que même de petites diminutions du pourcentage d'inclusion de microexons peuvent avoir des effets significatifs. Cela expliquerait pourquoi certaines personnes sans mutation génétique développent un autisme idiopathique », expliquent les Drs. Carla Garcia-Cabau et Anna Bartomeu, chercheuses de l'IRB Barcelone et premières auteurs de l'étude.
Le concept proposé dans cette étude de régulation génique dans les neurones par la formation de condensats pourrait également avoir des implications sur le vieillissement. Avec le temps, ces condensats perdent leur plasticité, c'est-à-dire leur capacité à s'assembler et à se désassembler, ce qui pourrait altérer le bon fonctionnement neuronal et favoriser le développement de maladies neurodégénératives.
Pistes possibles pour de futures thérapies
L’une des découvertes prometteuses de l’étude est que le microexon 4 semble fonctionner « en trans », ce qui signifie qu’il pourrait être possible d’introduire cette petite séquence d’acides aminés dans les cellules pour restaurer partiellement la fonction CPEB4 et potentiellement inverser les symptômes.
« Bien que nous en soyons encore au stade exploratoire, cette découverte est prometteuse et laisse entrevoir une approche thérapeutique potentielle qui pourrait restaurer la fonction CPEB4 », explique le Dr Méndez. Les chercheurs soulignent que cette découverte nécessite encore des tests expérimentaux approfondis, tels que des études sur des modèles animaux et le dépassement de multiples barrières techniques.
Collaboration interdisciplinaire et recherches futures
Cette étude est un exemple notable de la façon dont la collaboration interdisciplinaire peut conduire à des progrès significatifs dans la compréhension de maladies complexes. En combinant des approches de biochimie, de biologie cellulaire, de biophysique et de neurosciences, l'équipe de l'IRB Barcelone a réussi à découvrir un mécanisme qui pourrait avoir de profondes implications sur l'autisme idiopathique.
« C'est une réalisation qui reflète la force de travailler dans un environnement qui favorise l'interaction entre différentes disciplines », conclut le Dr Salvatella. « Nous continuerons à explorer ce mécanisme et ses implications, dans l'espoir de pouvoir éventuellement transformer ces découvertes en bénéfices pour les personnes touchées par l'autisme. »
L'étude représente une étape importante dans la compréhension des mécanismes moléculaires sous-jacents à l'autisme idiopathique et met en évidence l'importance des séquences génétiques courtes dans la régulation des fonctions cellulaires critiques. Bien qu'il reste encore beaucoup à étudier, les résultats ouvrent une nouvelle direction pour le développement de thérapies susceptibles d'améliorer la qualité de vie de nombreuses personnes et familles touchées par l'autisme.
Ce travail a été rendu possible grâce à la collaboration de plusieurs institutions et scientifiques prestigieux. Parmi eux, une mention spéciale est accordée au Dr José Lucas, du Centro de Biología Molecular Severo Ochoa (CBM Severo Ochoa) du CSIC/UAM de Madrid, et au Dr Ruben Hervás, de la Faculté de médecine Li Ka Shing de l'Université. de Hong Kong. En outre, la recherche a impliqué des groupes du Centre Linderstrøm-Lang pour la science des protéines de l'Université de Copenhague et de l'IBEC. Le Centro de Investigación Biomédica en Red del Área de Enfermedades Neurodegenerativas (CIBERNED) de l'Instituto de Salud Carlos III de Madrid, de l'University College London et de l'Université de Barcelone ont également participé aux travaux.
Ce projet a été financé principalement par l'Agence nationale de recherche (AEI) et le Conseil européen de la recherche (ERC).
