Le neuroblastome est la tumeur solide la plus courante trouvée en dehors du cerveau chez les enfants, mais la raison pour laquelle certains enfants répondent bien au traitement alors que d’autres ne le font pas reste mal comprise. Les scientifiques du St. Jude Children’s Research Hospital et leurs collaborateurs ont construit à ce jour l’un des ensembles de données les plus complets sur les cellules de neuroblastome, en l’utilisant pour définir les types de cellules de la tumeur et identifier une signature génétique marquant une population de cellules malignes liée à un mauvais pronostic. L’équipe a également créé des modèles dérivés de patients qui capturent cette population, ce que les lignées cellulaires de laboratoire plus anciennes avaient manquées. Les résultats, publiés aujourd’hui dans Cellule cancéreuse, donner aux chercheurs un nouveau cadre et un ensemble d’outils pour étudier le neuroblastome à haut risque.
Les cellules de neuroblastome sont divisées en deux états cellulaires : les cellules adrénergiques (qui sont associées à une maladie à faible risque) et les cellules mésenchymateuses (qui sont associées à une maladie à haut risque, à une résistance au traitement et à de mauvais résultats). Cependant, l’identification directe des cellules mésenchymateuses liées au cancer dans les tumeurs des patients s’avère difficile, car le corps contient également des cellules mésenchymateuses saines, qui peuvent être confondues avec leurs homologues malignes, ce qui complique les efforts visant à les étudier.
Pour trouver une meilleure façon d’identifier ces cellules cancéreuses résistantes au traitement, les chercheurs ont examiné 54 tumeurs provenant de 50 patients. Les scientifiques ont construit l’un des ensembles de données les plus complets sur les cellules de neuroblastome à ce jour, intégrant plusieurs technologies de pointe, notamment le séquençage de l’ARN unicellulaire et l’omique spatiale. En tirant parti des xénogreffes dérivées de patients, qui sont des cellules tumorales de patients cultivées chez des souris, l’équipe a isolé un profil d’expression génique clair lié aux cellules mésenchymateuses malignes. Les cellules mésenchymateuses saines de la tumeur du patient ne se développent pas dans les xénogreffes. Les cellules tumorales xénogreffées, qui ont été générées dans le cadre du St. Jude Childhood Solid Tumor Network (CSTN), ont joué un rôle crucial pour prouver que ces cellules existent non seulement, mais aussi pour définir leurs caractéristiques moléculaires et cellulaires.
« Avec cette nouvelle signature d’expression génique pour les cellules mésenchymateuses du neuroblastome, nous pouvons comprendre pourquoi les résultats sont si variés entre les différents enfants atteints de ce cancer », » a déclaré l’auteur co-correspondant Michael Dyer, PhD, chaire du département St. Jude de neurobiologie du développement.
Pour vérifier que cette nouvelle signature était plus efficace que les méthodes précédentes pour identifier les cellules mésenchymateuses liées au cancer dans les tumeurs des patients, les chercheurs l’ont testée à l’aide d’une base de données indépendante de données de séquençage de l’ARN tumoral des patients. Le nouveau signal a amélioré de manière significative les prévisions des résultats, contrairement à une signature préexistante provenant de lignées cellulaires vieilles de plusieurs décennies.
Validation d’une nouvelle signature d’expression génique dans le neuroblastome
Pour évaluer la signature, les chercheurs ont créé des organoïdes (croissances tridimensionnelles de cellules cancéreuses formées en laboratoire) et des lignées cellulaires, en plus de leurs xénogreffes. Les scientifiques ont utilisé plusieurs approches dans ces systèmes, notamment la transcriptomique spatiale, la protéomique spatiale, la microscopie électronique et le profilage de la chromatine. La signature d’expression génique différenciait les deux types de cellules de neuroblastome dans tous les cas. Les scientifiques ont également découvert que les deux types de cellules avaient des formes cellulaires, une organisation spatiale interne et des comportements distincts.
Je suis tout simplement fasciné par la signature elle-même, car quel que soit le test, elle s’est révélée très robuste. Ces marqueurs vont être des outils puissants pour mieux comprendre le neuroblastome.
Anand Patel, MD, PhD, premier auteur de l’étude, service d’oncologie, hôpital de recherche pour enfants St. Jude
Une fois le marqueur identifié et validé, le groupe a créé des in vitro modèles et de nouvelles lignées cellulaires provenant de xénogreffes dérivées d’échantillons de patients présentant des proportions variables de cellules mésenchymateuses à adrénergiques. Ces modèles sont disponibles sur demande via le CSTN, offrant ainsi aux chercheurs une ressource susceptible de relancer les recherches sur les maladies à haut risque. Ces outils peuvent aider les scientifiques à mieux comprendre l’état des cellules tumorales, à identifier les vulnérabilités et à évaluer les stratégies de traitement potentielles.
« Nos nouveaux modèles constituent un point de départ pour la recherche sur le neuroblastome » » a déclaré l’auteure co-correspondante Elizabeth Stewart, MD, Département d’oncologie de St. Jude. « En utilisant cet ensemble de données comme base, le domaine est sur le point d’explorer plus en profondeur la biologie de ce cancer pédiatrique et, à terme, de nous amener à améliorer les résultats pour nos patients. »
Auteurs et financement
Les autres co-auteurs de l’étude sont Orr Ashenberg, du Broad Institute du MIT et de Harvard ; et Natalie B. Collins, Dana-Farber/Boston Children’s Cancer and Blood Disorders Center, Harvard Medical School. Les autres auteurs de l’étude sont Justina McEvoy, Melody Allensworth, Felipe Segato Dezem, Samantha Turk, Natalie Geiger, Arjumand Wani, Luke Zhang, Xin Huang, Hongjian Jin, Heather Sheppard, Meifen Lu, Ke Xu, Ti-Cheng Chang, Brent Orr, Selene Koo, Abbas Shirinifard, Richard Chapple, Ruth Tatevossian, Colleen Reilly, Jaimin Patel, Marybeth. Lupo, Cynthia Cline, Åsa Karlström, Paul Geeleher, Xin Zhou, Gang Wu, Jiyang Yu et Jasmine Plummer, St. Jude ; Åsa Segerstolpe, Michal Slyper, Amber Shen, Danielle Dionne, Caroline Porter, Julia Waldman, Irving Barrera, Evan Murray, Judit Jané-Valbuena, Ellen Todres, Fei Chen, Orit Rozenblatt-Rosen, Haitao Pan et Aviv Regev, Broad Institute of MIT et Harvard ; Sébastien Vigneau, Sara Napolitano, Isaac Wakiro, Jingyi Wu, Grace Grimaldi, Laura Dellostritto, Karla Helvie, Asaf Rotem, Ana Lako, Nicole Cullen, Kathleen Pfaff, Aaron Thorner et Bruce Johnson, Dana-Farber Cancer Institute ; Sizun Jiang, Chiara Caraccio, Yunhao Bai, Bokai Zhu, Yury Goltsev et Garry Nolan, Université de Stanford ; Michael Clay, École de médecine de l’Université du Colorado ; et Scott Rodig, Brigham and Women’s Hospital.
L’étude a été soutenue par des subventions et des contrats du National Cancer Institute (HHSN261100039, HHSN261201500003, U2CCA233195, 17X149Q2 et CA21765), des National Institutes of Health (EY30180, CA219686, CA248432, CA24550 et K08CA286845), le Howard Hughes Medical Institute, la Tully Family Foundation, la Peterson Foundation, Hyundai Hope on Wheels, la Damon Runyon Cancer Foundation (DRSG-33P-20), la Alex’s Lemonade Stand Foundation et l’American Lebanon Republican Associated Charities (ALSAC), l’organisation de collecte de fonds et de sensibilisation de St. Jude.
