Au cours des 40 années qui se sont écoulées depuis le début de l’épidémie de VIH / sida, les scientifiques ont beaucoup appris sur le virus, la maladie et les moyens de le traiter. Mais une chose qu’ils ne comprennent toujours pas complètement, c’est quelles cellules exactes sont les plus sensibles à l’infection par le VIH.
Sans cette connaissance, il est difficile d’envisager de cibler ces cellules pour protéger les millions de personnes qui rencontrent le virus pour la première fois chaque année, ou les personnes infectées chez lesquelles l’infection rebondira probablement si elles arrêtent le traitement.
Les scientifiques savent depuis longtemps que le virus se loge dans les soi-disant cellules T CD4 + mémoire, un type de cellule qui aide le corps humain à construire une immunité durable contre les agents pathogènes. Mais c’est encore une catégorie trop large à cibler pour la thérapie.
Les cellules T CD4 + orchestrent la réponse immunitaire contre toutes sortes d’agents pathogènes, vous ne pouvez donc pas simplement les éliminer pour prévenir les infections à VIH. Mais si vous pouvez trouver les sous-ensembles plus spécifiques de cellules T CD4 + qui sont très sensibles à l’infection par le VIH, vous pourrez peut-être cibler spécifiquement ces cellules sans effets secondaires néfastes. «
Nadia Roan, PhD, chercheuse associée, Gladstone Institutes
Une grande partie des connaissances sur l’infection par le VIH provient d’expériences in vitro (dans une boîte de Pétri), où les scientifiques exposent au virus des cellules T CD4 + cultivées en laboratoire. Ces cultures cellulaires ne sont pas un modèle parfait pour les écosystèmes complexes du corps humain dans lesquels l’infection a normalement lieu. Une infection in vitro pourrait-elle donner une vision faussée de la préférence du virus?
Pour répondre à cette question, Roan et son équipe ont comparé les lymphocytes T CD4 + infectés in vitro aux lymphocytes T CD4 + circulant dans le sang de 11 individus à différents stades de l’infection. Certains prélèvements sanguins ont été effectués avant que les donneurs aient commencé le traitement antirétroviral, d’autres après. D’autres encore venaient d’individus qui avaient arrêté leur traitement et connaissaient de nouvelles séries d’infections.
En utilisant une technologie qu’ils ont perfectionnée au fil des ans, les chercheurs ont établi un atlas détaillé des cellules T CD4 + chez les personnes non sous traitement antirétroviral, qu’ils ont maintenant publié dans la revue scientifique. Rapports de cellule.
«Notre travail offre un nouvel aperçu des principes de base du comportement du VIH dans le corps humain, plutôt que simplement dans un plat de laboratoire», déclare Roan, qui est également professeur agrégé d’urologie à l’UC San Francisco. «Il informe notre compréhension de ce qui se passe réellement lors d’une infection active, ce qui est intéressant en soi. De plus, nous savons que certaines cellules infectées deviennent des réservoirs de virus latents, donc nos travaux pourraient nous aider à mieux comprendre comment le réservoir se forme pendant une infection. »
La technologie déployée par Roan et son équipe, appelée CyTOF / PP-SLIDE, distingue les cellules avec une précision exquise en fonction des protéines qu’elles contiennent ou transportent à leur surface. Avec ces informations, les scientifiques peuvent classer les cellules T CD4 + en une myriade de sous-ensembles, puis déterminer si certains sous-ensembles sont plus sensibles à l’infection que d’autres.
Un avantage crucial de cette technologie est qu’elle peut retracer les cellules infectées dans leur état d’origine avant l’infection.
«C’est important», déclare Guorui Xie, PhD, chercheur postdoctoral dans le laboratoire de Roan et premier auteur de l’étude. «Nous savons que lorsque le VIH infecte des cellules, il remodèle les cellules de telle sorte qu’elles ne contiennent plus exactement les mêmes niveaux de protéines qu’avant l’infection. Avec CyTOF / PP-SLIDE, nous pouvons identifier les cellules non infectées qui correspondent le plus à celles qui sont infectées. ces cellules non infectées peuvent nous donner des informations importantes sur ce à quoi ressemblaient les cellules ciblées par le VIH avant que le virus ne les remodèle. «
L’équipe de Roan a constaté que le remodelage était en effet important dans les cellules T CD4 + sanguines infectées in vivo (chez l’homme) ainsi qu’in vitro. Dans le processus, ils ont fait une découverte surprenante sur l’une des cibles préférées du VIH. Des études antérieures ont suggéré que le VIH préfère infecter un sous-type de cellules T CD4 +, appelé Tfh, et l’équipe de Roan a confirmé que ces cellules étaient sensibles au VIH. Cependant, ils ont également découvert que le virus pouvait infecter les cellules non Tfh et les remodeler de manière à ce qu’elles adoptent les caractéristiques des cellules Tfh.
«Ce résultat frappe une mise en garde dans notre domaine», déclare Roan. « Vous ne pouvez vraiment pas dire quelles cellules le VIH préfère cibler simplement en regardant les cellules infectées. Vous devez savoir à quoi ressemblaient les cellules avant de les remodeler. »
Les scientifiques ont également découvert que le remodelage amène les cellules sanguines infectées à modifier leur surface de manière à modifier leur déplacement dans le corps. Roan spécule prudemment que cela pourrait aider le virus à diriger les cellules infectées vers des sites où il peut infecter encore plus de cellules.
«Quel que soit son objectif exact, le remodelage n’est probablement pas seulement un événement fortuit», ajoute Roan. « Un virus aussi petit que le VIH dépend essentiellement des ressources fournies par son hôte pour se développer et se propager. Il est probable que rien du virus ne fasse à sa cellule hôte n’est un accident. »
Le profil des cellules préférées du VIH différait quelque peu entre les infections in vitro et in vivo. Néanmoins, les chercheurs ont trouvé un sous-ensemble de cellules qui était préférentiellement infecté dans les deux cas, et pourrait devenir un modèle utile pour d’autres études en laboratoire.
L’équipe a également confirmé que toutes les cellules T CD4 + ne sont pas également sensibles à l’infection par le VIH in vivo, ce qui leur donne l’espoir que les cellules les plus sensibles pourraient éventuellement devenir des cibles d’interventions préventives.
Xie et Roan prévoient maintenant d’obtenir des échantillons de sang auprès d’un plus grand nombre de donneurs pour voir si les cibles du VIH diffèrent entre une première infection et le retour du virus après une interruption du traitement, ou entre les hommes et les femmes. En fin de compte, ils aimeraient également examiner les cellules infectées in vivo provenant de tissus muqueux tels que l’intestin et le tractus génital, où commencent la plupart des infections par le VIH. Mais ces échantillons sont beaucoup plus difficiles à obtenir.
En attendant, les chercheurs rendent public l’atlas de toutes les cellules qu’ils ont analysées, ainsi que les dizaines de protéines qu’ils ont trouvées affectées dans ces cellules après l’infection par le VIH, qui, espèrent-ils, seront une ressource précieuse pour la communauté de recherche sur le VIH. .
«Il y a encore beaucoup à découvrir dans cet atlas qui pourrait aider à découvrir de nouvelles connaissances sur l’infection à VIH et comment elle se développe, et peut-être conduire à l’identification de nouvelles approches pour la prévention du VIH / SIDA», déclare Roan.
La source:
Référence du journal:
Xie, G., et al. (2021) La caractérisation du remodelage induit par le VIH révèle des différences dans la sensibilité aux infections des sous-ensembles de cellules T CD4 + mémoire in vivo. Rapports de cellule. doi.org/10.1016/j.celrep.2021.109038.
