Une équipe de scientifiques de Chine et des États-Unis a récemment décrit l’efficacité antivirale d’un candidat anticorps monoclonal ciblant le domaine de liaison au récepteur de pointe (RBD) du coronavirus 2 du syndrome respiratoire aigu sévère (SRAS-CoV-2). Surtout, ils ont observé que les mutations de pointe émergentes ne pouvaient pas affecter la puissance de cet anticorps. L’étude est actuellement disponible sur le bioRxiv* serveur de préimpression.
Sommaire
Fond
Le moyen le plus efficace de contrôler la pandémie de la maladie à coronavirus 2019 (COVID-19) est la vaccination de masse ainsi que la mise en œuvre de mesures de contrôle non pharmaceutiques (port du masque, distanciation sociale, etc.).
Outre les vaccins, de nombreux anticorps monoclonaux thérapeutiques ont été développés pour neutraliser le SRAS-CoV-2 mortel. La majorité de ces anticorps ont été développés contre le spike RBD car il s’agit du composant viral le plus immunogène. Cela met en évidence la possibilité que des variantes virales émergentes avec de multiples mutations de pointe puissent affecter l’efficacité antivirale de ces anticorps.
Dans ce contexte, des études ont montré que la variante delta du SARS-CoV-2, qui a été identifiée pour la première fois en Inde, est très résistante à la neutralisation par des anticorps qui ciblent les épitopes RBD ou non-RBD.
L’étude
Dans la présente étude, les scientifiques ont évalué l’efficacité antivirale d’un panel d’anticorps monoclonaux neutralisants ciblant le pic RBD du SRAS-CoV-2.
Ils ont isolé des cellules B uniques RBD+ à partir d’individus récupérés de COVID-19 et cloné des anticorps monoclonaux. Après plusieurs séries de criblages approfondis, ils ont identifié un panel d’anticorps à haute efficacité de neutralisation des virus. Parmi ces anticorps, l’un, désigné comme 2G1, a montré la capacité de neutralisation la plus élevée contre toutes les variantes préoccupantes (COV), y compris les variantes alpha, bêta, gamma et delta.
Compte tenu de ces résultats, ils ont spécifiquement caractérisé les propriétés structurelles, biologiques et cliniques de l’anticorps monoclonal 2G1.
Structure cryo-EM de 2G1 et du complexe avec la protéine WA1/2020 S. a, La carte cryo-EM en couleur du domaine du trimère d’ectodomaine SARS-CoV-2 S et du complexe de fragments Fab 2G1 est montrée, vue le long de deux orientations perpendiculaires. Les chaînes lourdes et légères de 2G1 sont respectivement colorées en bleu et en cyan. b, Les trois protomères de la protéine S trimérique sont de couleur grise, orange et rose. ce, L’interface de liaison entre 2G1 et RBD et RBD adjacent’. RBD et 2G1 interagissent principalement par le biais d’interactions hydrophobes (c et d). La chaîne lourde 2G1 (CDRH3 et CDRH1) se trouve au-dessus du RBD adjacent’ (e)
Analyse structurale de 2G1 – complexe de pointes
Les scientifiques ont effectué une analyse microscopique cryoélectronique de la structure de pointe 2G1. Les résultats ont révélé que l’anticorps se lie à la zone de pointe de RBD qui chevauche partiellement le site de liaison de l’enzyme de conversion de l’angiotensine 2 (ACE2). De plus, les résultats ont montré que la petite interface de contact entre 2G1 et la pointe RBD est hautement stabilisée par un réseau d’interaction hydrophobe puissant.
Pour étudier l’impact des mutations de pointe sur l’efficacité de la 2G1, les scientifiques ont muté une série de résidus de pointe à proximité de l’épitope de l’anticorps. Les résultats ont révélé que tandis que les mutations 484K, 477N/484Q/490S et 477R/478K/484K réduisent considérablement la liaison aux anticorps, 477N/490S, 477R/490S, 478K/484Q et 484K/490S l’améliorent remarquablement.
En outre, seule une réduction modérée de la capacité de liaison des anticorps a été observée en mutant les principaux résidus d’interaction entre RBD et 2G1. Dans l’ensemble, ces observations indiquent que le 2G1 est très résistant aux mutations de pointe et peut être utilisé comme intervention thérapeutique contre les futures variantes du SRAS-CoV-2.
Capacité neutralisante du 2G1
Les scientifiques ont mené des tests de blocage de l’interaction ACE2 – RBD pour déterminer l’affinité de liaison de 2G1 pour plusieurs mutants RBD présents dans les COV. Les résultats ont révélé que le 2G1 pouvait se lier efficacement au SARS-CoV-2 de type sauvage et à ses variantes alpha, bêta, gamma, kappa et delta à des concentrations nanomolaires.
De plus, l’anticorps a montré une capacité robuste à bloquer l’interaction de l’ACE2 avec les protéines de pointe des variantes alpha, bêta, gamma et delta. Le chevauchement entre l’épitope de l’anticorps et le site de liaison ACE2 pourrait être responsable d’une telle capacité de blocage robuste de l’ACE2.
Les résultats des tests de neutralisation du virus vivant ont révélé que le 2G1 neutralise à la fois le SRAS-CoV-2 de type sauvage et la variante delta avec une efficacité similaire. Il est important de noter que l’anticorps a présenté une efficacité de neutralisation 2 fois, 5 fois et 3 fois plus élevée contre les variantes alpha, bêta et gamma, respectivement, par rapport à celle contre le virus de type sauvage. Dans l’ensemble, l’anticorps a montré une efficacité neutralisante à des concentrations sous-nanomolaires.
Efficacité protectrice du 2G1
Évaluer l’efficacité antivirale du 2G1 in vivo, les scientifiques ont mis au défi des souris humaines exprimant l’ACE2 avec le SRAS-CoV-2 de type sauvage, une variante bêta ou une variante delta, suivi d’un traitement avec trois doses différentes (20, 6,7 et 2,2 mg/kg de poids corporel) de l’anticorps.
Les résultats ont révélé que les souris de type sauvage infectées par le SRAS-CoV-2 ou infectées par le bêta qui ont été traitées avec différentes doses d’anticorps ont survécu sans présenter de symptômes liés à la maladie. Une protection similaire a été observée chez les souris infectées par le delta qui ont été traitées avec la dose d’anticorps la plus élevée.
Pour tester l’efficacité antivirale du 2G1 chez des primates non humains, les scientifiques ont infecté des singes avec le SRAS-CoV-2 de type sauvage et les ont traités avec 10 mg/kg ou 50 mg/kg d’anticorps. Chez tous les singes traités, une élimination complète du virus de la gorge a été observée au jour 4 après l’infection. De plus, aucune excrétion fécale du virus n’a été observée.
L’analyse de toxicité a révélé que l’anticorps est sûr et bien toléré chez les animaux, même à des concentrations très élevées. De plus, l’anticorps n’a présenté aucun effet de cytotoxicité cellulaire dépendant de l’anticorps.
Importance de l’étude
L’étude identifie un candidat anticorps monoclonal prometteur qui a un pouvoir neutralisant élevé contre les COV du SRAS-CoV-2. Compte tenu de l’efficacité protectrice observée chez les animaux, les scientifiques pensent que l’anticorps pourrait être cliniquement bénéfique pour les patients COVID-19.
*Avis important
bioRxiv publie des rapports scientifiques préliminaires qui ne sont pas évalués par des pairs et, par conséquent, ne doivent pas être considérés comme concluants, orienter la pratique clinique/le comportement lié à la santé, ou traités comme des informations établies.
La source
Ma H. 2021. Large neutralisation ultra-puissante des variants du SRAS-CoV-2 par des anticorps monoclonaux spécifiques de la pointe du RBD, BioRxiv, https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2021.09.24.461616v1
