Les scientifiques identifient un récepteur dans les cellules qui pourrait être essentiel pour prévenir la perte auditive induite par les médicaments anticancéreux

Des scientifiques de l’Université de l’Alberta ont identifié un récepteur dans les cellules qui pourrait être essentiel pour prévenir la perte auditive permanente chez les survivants du cancer infantile qui sont traités avec le médicament cisplatine. Les chercheurs pensent qu’en inhibant le récepteur, ils pourraient être en mesure d’éliminer les effets secondaires toxiques du médicament qui causent la perte auditive.

Le cisplatine est une chimiothérapie incroyablement efficace pour traiter les tumeurs solides chez les enfants, contribuant à un taux de survie globale de 80% sur cinq ans, selon Amit Bhavsar, chercheur à l’U of A, professeur adjoint au Département de microbiologie médicale et d’immunologie. Le problème a toujours été les effets secondaires. Près de 100% des patients qui reçoivent des doses plus élevées de cisplatine présentent un certain degré de perte auditive permanente. La capacité de prévenir cet effet secondaire améliorerait considérablement la qualité de vie des survivants du cancer infantile après leur rétablissement de la maladie.

Comme l’explique Bhavsar, de nombreux chercheurs examinent les effets secondaires néfastes du cisplatine sous l’angle de la génétique, en essayant de déterminer les facteurs de risque sous-jacents de la perte auditive ou en examinant son fonctionnement en chimiothérapie. On en savait assez sur la progression de la perte auditive en tant qu’effet secondaire, mais c’était l’étincelle initiale – le facteur déclencheur qui avait tout déclenché – qui restait un mystère.

Bhavsar et son équipe ont pensé en dehors des sentiers battus et ont ramené les choses au tableau périodique avec leur approche, obtenant des indices sur la composition chimique du cisplatine lui-même et finalement identifiant un récepteur particulier qui était activé.

Le récepteur en question est le récepteur Toll-like 4 (TLR4), qui est impliqué dans la réponse immunitaire de l’organisme. TLR4 fonctionne en traversant la membrane cellulaire, en collant une partie de lui-même à l’extérieur de la cellule pour échantillonner l’environnement et pour rechercher différents signaux indiquant un dommage ou un danger quelconque.

« C’est un récepteur que votre corps utilise normalement pour détecter quand il y a un problème, comme une infection. Ce récepteur s’allumera et commencera à produire ces signaux qui indiquent à la cellule qu’elle est soumise à un stress. Malheureusement, dans le cas du cisplatine , ces signaux conduisent finalement à la mort des cellules responsables de l’audition. »

Les cellules affectées par les signaux de TLR4 sont situées dans la cochlée de l’oreille, où elles jouent un rôle crucial dans l’audition, traduisant les vibrations de l’oreille en impulsions électriques. Le cisplatine s’accumule également dans les reins, mais la différence est qu’il peut être évacué et dilué dans cette zone du corps; dans un système fermé comme l’oreille, il s’accumule et endommage les cellules.

Ces cellules ne se renouvellent pas. Vous n’avez vraiment qu’un seul coup et s’ils sont partis, vous avez des ennuis. La perte auditive est permanente. « 

Amit Bhavsar, chercheur à l’Université de A

La seule façon d’éviter les dommages est d’arrêter les signaux produits par TLR4 qui conduisent à l’accumulation de cisplatine. Pour confirmer l’efficacité de l’inhibition du récepteur TLR4, Bhavsar et son équipe ont examiné des modèles de poisson zèbre, avec l’aide de Ted Allison, professeur agrégé au Département des sciences biologiques et membre de l’Institut des neurosciences et de la santé mentale de l’U of A. Ils ont examiné les neuromastes, qui sont des cellules sensorielles du poisson zèbre qui se comportent de la même manière que les cellules ciliées humaines généralement endommagées par le cisplatine. Bhavsar a pu prouver que l’inhibition de TLR4 conduisait à une inhibition des dommages sur les cellules sensorielles.

Bhavsar, membre du Cancer Research Institute of Northern Alberta (CRINA), du Li Ka Shing Institute of Virology et du Women and Children’s Health Research Institute (WCHRI), collabore avec le membre de CRINA Frederick West et Allison pour affiner un inhibiteur qui peut perturber ce processus d’échantillonnage, en supprimant la fonction qui cause l’effet secondaire toxique tout en maintenant la fonction du capteur immunitaire intacte afin que les patients ne deviennent pas immunodéprimés.

« Cela ouvre vraiment la porte à des thérapies potentielles », a déclaré Bhavsar.