Dans une étude récente sur la bioRxiv serveur de préimpression, les chercheurs ont trouvé des anticorps qui neutralisent toutes les variantes préoccupantes (VOC) actuelles du coronavirus du syndrome respiratoire aigu sévère 2 (SRAS-CoV-2) par verrouillage conformationnel.
Étude: Anticorps qui neutralisent toutes les variantes préoccupantes actuelles du SRAS-CoV-2 par verrouillage conformationnel. Crédit d’image : MicheleUrsi/Shutterstock.com
*Avis important: bioRxiv publie des rapports scientifiques préliminaires qui ne sont pas évalués par des pairs et, par conséquent, ne doivent pas être considérés comme concluants, guider la pratique clinique/les comportements liés à la santé, ou traités comme des informations établies.
Sommaire
Arrière-plan
Le SRAS-CoV-2 évolue activement aujourd’hui et est capable de provoquer une infection clinique chez ceux qui ont déjà eu la maladie à coronavirus 2019 (COVID-19), ainsi que ceux qui ont reçu un cycle complet d’un vaccin COVID-19, avec boosters.
Cela est dû à sa capacité documentée à échapper aux anticorps existants. Une préimpression récente a signalé deux anticorps qui neutralisent toutes les variantes connues du virus, y compris les variantes les plus récentes d’Omicron.
Introduction
Avec plus de 760 millions de cas de COVID-19 dans le monde, qui ne cessent de croître, des recherches intensives ont été menées sur le problème du confinement et de la prévention de la transmission virale. Conduisant à la production de vaccins, d’anticorps monoclonaux (mAbs) et de médicaments antiviraux.
Un problème majeur avec les vaccins et les mAb a été l’émergence de variants du SRAS-CoV-2 qui échappent à la réponse immunitaire de l’hôte, qu’ils soient évoqués par une infection naturelle ou par la vaccination.
Les variantes dominantes actuellement en circulation sont BQ.1.1 et XBB.1.5. Ceux-ci présentent plusieurs mutations dans la protéine de pointe qui leur confèrent la capacité d’éviter la neutralisation par les sérums humains polyclonaux.
Ce dernier était utile pour protéger les individus immunodéprimés contre le virus malgré leur mauvaise réponse aux vaccins. L’échec de cette formulation à protéger contre les nouvelles sous-variantes d’Omicrons souligne la nécessité de trouver de puissants anticorps à large spectre contre le virus dans ses avatars actuels et futurs.
La plupart des mAb sont capables de se lier au domaine de liaison au récepteur (RBD), mais quelques-uns ciblent le domaine N-terminal (NTD), l’hélice de la tige du composant de pointe S2, le sous-domaine 1 (SD1) ou le site comprenant à la fois le NTD et sous-domaine 2 (SD2).
Les plus puissants sont les anticorps neutralisants RBD, mais leur immunodominance stimule également l’évolution des variants évitant les anticorps.
Tous les mAb cliniquement autorisés sont désormais rendus inactifs par les dernières sous-variantes d’Omicron. »
Ainsi, les mAb largement neutralisants (bnmAbs) sont essentiels pour neutraliser les sous-variants actuellement dominants et les futurs variants résistants aux anticorps thérapeutiques actuels.
Qu’a montré l’étude ?
L’étude actuelle rapporte deux mAb humains, 12-16 et 12-19, qui empêchent la liaison au récepteur par toutes les variantes du SRAS-CoV-2 testées, avec une puissance in vitro similaire à certains anticorps autorisés. Ils ont été testés sur des hamsters et se sont révélés efficaces contre la variante Omicron BA.1.
Ces anticorps ont été isolés à partir d’échantillons de sérum prélevés sur des patients COVID-19 en convalescence.
Un échantillon de sérum de patient (Patient 12) a montré une activité neutralisante élevée contre tous les pseudovirus porteurs de pointes du SRAS-CoV-2 et a ensuite été traité pour isoler les mAb avec une activité spécifique contre la variante de pointe bêta du SRAS-CoV-2.
Les chercheurs ont découvert que 12-16 et 12-19 présentaient une activité neutralisante élevée à la fois pour le virus ancestral de type sauvage et les souches Omicron BA.1, et les dernières sous-variantes Omicron de BQ.1.1, XBB.1.5 et CH.1.1 qui ont des anticorps inhabituels. -activité d’évitement.
Ces deux mAb ciblent le site quaternaire formé par une combinaison du NTD et du SD1.
Des études structurelles ont montré que les deux anticorps forment des complexes avec un nouveau site de vulnérabilité reconnu principalement par les chaînes lourdes d’anticorps.
12-19 s’est avéré neutraliser le virus plus complètement in vitro que 12-16, peut-être en raison des différences dans leur structure, ce qui permet à la boucle CDRH3 de la chaîne lourde du premier de s’insérer plus profondément dans l’ouverture de la pointe protéine entre la boucle NTD et SD1 1.
Leur liaison amène le RBD à se verrouiller en position « bas », interférant ainsi avec la liaison du virus même s’ils se lient au côté de la protéine de pointe.
Les chercheurs expliquent…
…tL’anticorps et son CDRH3 forment un «coin» entre SD1 et NTD qui empêche le réarrangement conformationnel nécessaire à RBD pour atteindre la conformation vers le haut. Avec 3 RBD verrouillés dans la conformation vers le bas, la pointe ne peut pas engager le récepteur hôte ACE2 et gagner l’entrée pour l’infection, suggérant que cela pourrait être le mécanisme de neutralisation pour 12-16 et 12-19. »
Il s’agit d’un mécanisme jusqu’ici inconnu de neutralisation du virus et d’interférence avec la fonction des récepteurs. Le virus ne peut pas non plus se lier au récepteur de l’enzyme de conversion de l’angiotensine 2 (ACE2) sur la membrane cellulaire, même si les anticorps se lient en aval du site de liaison ACE2.
Avec d’autres mAb dirigés contre le NTD, ces deux mAb ont empêché l’excrétion de S1 induite par l’ACE2 des virions en corrélation avec leurs efficacités en compétition avec l’ACE2.
Contrairement à ce dernier, le premier semble neutraliser le virus via des effets d’encombrement stérique qui utilisent leur Fab plutôt que leurs régions Fc pour la neutralisation.
Très peu de mutations dans l’épitope ci-dessus ont été signalées parmi tous les sous-variants connus d’Omicron en circulation, ce qui indique que la pression de sélection des anticorps sur ce site est faible dans la population.
Quelles sont les implications ?
La résistance des anticorps pose un défi majeur à la gestion du COVID-19 suite à l’émergence de la variante Omicron et de ses sous-variantes.
Les sous-lignées BQ et XBB sont entièrement résistantes à Evusheld, laissant les cliniciens sans aucun anticorps efficace autorisé pour aider à traiter les infections graves causées par ces sous-lignées, en particulier chez les patients immunodéprimés qui n’ont pas l’immunité active induite par les vaccins COVID-19.
Dans ce scénario, les pouvoirs de neutralisation observés et la capacité de protection du 12-16 et du 12-19 indiquent qu’ils pourraient être « candidats prometteurs pour le développement clinique. »
Deuxièmement, le nouveau mécanisme de neutralisation laisse espérer que « il peut encore y avoir d’autres sites conservés sur le pic SARS-CoV-2 à découvrir. » Les anticorps ciblant ces cibles pourraient expliquer pourquoi les individus vaccinés présentent une activité de neutralisation du sérum contre les sous-lignées Omicron les plus récentes.
*Avis important: bioRxiv publie des rapports scientifiques préliminaires qui ne sont pas évalués par des pairs et, par conséquent, ne doivent pas être considérés comme concluants, guider la pratique clinique/les comportements liés à la santé, ou traités comme des informations établies.
