Une nouvelle étude révèle que l'épuisement du lithium cérébral se produit tôt dans la progression de la maladie d'Alzheimer et des aliments, tandis que le lithium à faible dose orotate chez la souris peut protéger contre la perte de mémoire et les lésions cérébrales, pointant un chemin prometteur pour la prévention et le traitement.
Étude: carence en lithium et apparition de la maladie d'Alzheimer. Crédit d'image: NobeStsoFierce / Shutterstock
Dans un article récent publié dans la revue NatureLes chercheurs aux États-Unis ont étudié la régulation du lithium naturel dans le cerveau et si elle joue un rôle dans la protection contre le déclin cognitif et la maladie d'Alzheimer.
Ils ont constaté que la réduction du lithium endogène contribue à des changements pathologiques précoces dans la progression de la maladie, tandis que la restauration des niveaux de lithium avec un orotate de lithium empêche les lésions cérébrales et la perte de mémoire dans les modèles de souris, suggérant une stratégie préventive et thérapeutique potentielle pour l'Alzheimer.
Sommaire
Arrière-plan
Pour identifier les causes traitables de la maladie d'Alzheimer, il est essentiel de comprendre les processus sous-jacents qui entraînent une perte de mémoire. Bien que les facteurs de risque génétiques de la maladie soient bien établis, l'influence des facteurs environnementaux, tels que l'alimentation, le mode de vie et l'exposition aux métaux, sur le début de la maladie reste incertain.
Des recherches antérieures se sont principalement concentrées sur les effets nocifs des métaux comme le fer, le cuivre et le zinc, qui peuvent aggraver les changements cérébraux liés à la maladie d'Alzheimer tels que l'accumulation amyloïde-β, la phosphorylation de tau et le stress oxydatif.
Cependant, les métaux jouent également un rôle important dans le maintien de la fonction cérébrale normale. La contribution potentielle de l'homéostasie des métaux perturbée à la pathogenèse des maladies, en particulier le rôle des métaux bénéfiques, a reçu beaucoup moins d'attention. Comprendre à la fois les effets toxiques et protecteurs des métaux dans le cerveau peut aider à découvrir de nouvelles stratégies pour prévenir ou traiter la maladie d'Alzheimer.
À propos de l'étude
Les chercheurs ont étudié les niveaux de lithium dans des échantillons de cerveau humain et de sang de personnes sans déficience cognitive, déficience cognitive légère ou maladie d'Alzheimer. Ils ont utilisé une méthode très sensible appelée spectrométrie de masse plasmatique à couplage inductif pour mesurer les niveaux de lithium dans le cortex, le cervelet et le sérum.
Certains échantillons de cerveau ont été séparés en zones avec et sans plaques amyloïdes en utilisant l'immunofluorescence, et les niveaux de lithium dans ces régions ont été comparés. La précision des mesures a été confirmée en utilisant différents ensembles d'échantillons, procédures et tests en aveugle. Ils ont également cartographié où le lithium était situé dans le tissu cérébral.
Dans les études de souris, des souches saines et Alzheimer sont utilisées par la maladie. Certaines souris ont été nourries d'un régime extrêmement faible en lithium, tandis que d'autres ont reçu des suppléments de lithium dans leur eau potable, soit comme du lithium orotate ou du carbonate de lithium.
Les chercheurs ont surveillé la quantité de lithium que les souris ont absorbé et ses effets sur le cerveau. Ils ont également examiné comment le lithium se lie à l'amyloïde-β dans le laboratoire, notant que la conductivité plus faible de l'orotate de lithium a entraîné une liaison plus faible par rapport au carbonate de lithium. Les changements de mémoire et de cerveau ont été évalués à l'aide de tests comportementaux et d'analyses moléculaires. Toutes les expériences d'animaux ont été soigneusement contrôlées, approuvées éthiquement et conçues pour correspondre aux niveaux d'exposition au lithium humain.
Conclusions clés
L'étude a révélé que les niveaux de lithium étaient significativement plus faibles dans le cerveau des individus souffrant de troubles cognitifs légers et de la maladie d'Alzheimer par rapport à ceux qui n'ont aucun problème cognitif. Cependant, les taux sériques de lithium n'étaient pas significativement différents.
Cette réduction a été trouvée spécifiquement dans le cortex préfrontal, une région fortement affectée par la maladie, mais pas dans le cervelet ou dans des échantillons de sang. Notamment, le lithium s'est avéré être très concentré dans les plaques amyloïdes-β par rapport aux régions non plaques environnantes, suggérant que les plaques piègent ou séquestres, le lithium, le suppliant ainsi du reste du tissu cérébral.
Dans les modèles de souris, un régime déficiente en lithium a entraîné une réduction des niveaux de lithium dans le cerveau, en particulier dans les souches sujettes à la maladie d'Alzheimer. Ces souris ont montré une augmentation de l'accumulation amyloïde-β, une pathologie tau, la perte de synapses et la myéline, et des signes de neuroinflammation, ainsi que de la mémoire et des déficiences cognitives.
À l'inverse, la supplémentation au lithium, en particulier avec le lithium orotate, a restauré les niveaux de lithium cérébrale et a empêché de nombreux changements liés à la maladie d'Alzheimer, notamment l'accumulation de plaque et l'inflammation. Le lithium orotate était plus efficace que le carbonate de lithium à élever le lithium dans le tissu cérébral non plaque et n'a pas montré de preuves de toxicité aux faibles doses utilisées. En revanche, le carbonate de lithium a montré une plus grande séquestration dans les plaques amyloïdes et n'a pas amélioré de manière significative la pathologie à la même dose faible.
Dans les tests de laboratoire, l'orotate de lithium a également montré une liaison plus faible aux protéines amyloïdes-β, ce qui peut lui permettre de mieux échapper à la séquestration par les plaques et améliorer sa distribution cérébrale. Dans l'ensemble, les résultats suggèrent que la réduction des niveaux de lithium dans le cerveau peut contribuer au développement de la maladie d'Alzheimer, et la restauration des niveaux de lithium physiologique, en particulier avec le lithium orotate, pourrait aider à protéger contre le déclin cognitif et la pathologie d'Alzheimer.
Conclusions
Cette étude fournit des preuves solides que le lithium endogène joue un rôle physiologique clé dans le maintien de la santé du cerveau et la protection contre la maladie d'Alzheimer. Dans les modèles de souris, les niveaux physiologiques normaux de cognition préservée au lithium, une inflammation réduite et supprimé des pathologies de marque d'Alzheimer, telles que l'accumulation d'amyloïde-β, la phosphorylation de la tau et la perte de synapses et de myéline.
La carence en lithium, en revanche, a altéré la fonction microgliale, une inflammation accrue et perturbé l'expression des gènes dans plusieurs types de cellules cérébrales. Notamment, les niveaux de lithium étaient systématiquement plus faibles dans le cerveau des humains atteints de la maladie d'Alzheimer, s'alignant sur les résultats du modèle de souris. En outre, le séquençage d'ARN à nucleus unique a révélé que les changements d'expression génique provoqués par une carence en lithium dans le cerveau de souris se chevauchaient de manière significative avec ceux trouvés dans le tissu cérébral humain des patients atteints de MA.
Un mécanisme clé implique une activité accrue de l'enzyme GSK3β sous une carence en lithium, ce qui élève les niveaux totaux et activés de la kinase et contribue à la neurodégénérescence. Surtout, ces effets pathologiques pourraient être inversés chez la souris par traitement avec des inhibiteurs de GSK3β.
Surtout, l'étude a démontré qu'un traitement orotate de lithium à faible dose, en maintenant le lithium dans la gamme physiologique, était efficace pour inverser la pathologie de la maladie chez la souris sans toxicité détectable, répondant à une préoccupation majeure des thérapies au lithium standard.
Le document suggère que le succès limité des essais humains passés peut être dû à des problèmes avec les formulations de lithium, telles que l'utilisation de sels comme le carbonate de lithium avec des niveaux élevés de liaison amyloïde. Dans l'ensemble, une carence en lithium peut sous-tendre les changements neurodégénératifs précoces, ce qui en fait une cible prometteuse pour la prévention et le traitement de la maladie d'Alzheimer.
Une étude révèle comment les protéines désordonnées fonctionnent sans structure stable