Les scientifiques de Decode Genetics, une filiale d'Amgen, révèlent aujourd'hui en Génétique de la nature Associations entre le trouble bipolaire et les variantes de perte de fonction rare dans deux gènes.
Le trouble bipolaire est caractérisé par des sautes d'humeur extrêmes, des épisodes de manie ou d'hypomanie et des épisodes de dépression. C'est une condition hautement héréditaire et grave, qui, lorsqu'elle n'est pas traitée, est livrée avec un taux de suicide élevé. Bien qu'il existe plusieurs médicaments stabilisateurs de l'humeur disponibles pour traiter le trouble, le traitement pharmaceutique du trouble bipolaire peut avoir des effets secondaires difficiles et de meilleurs traitements sont nécessaires de toute urgence.
Des progrès significatifs ont eu lieu au cours des 15 dernières années grâce à des études d'association à l'échelle du génome conduisant à l'identification de centaines de biomarqueurs, à savoir les variantes de séquence d'ADN, associées au risque de maladie psychiatrique, y compris le trouble bipolaire. Ces biomarqueurs représentent des variations communes comportent chacune un petit risque, mais dans la confluence, ils commencent à tenir compte d'une partie considérable de la variance des traits et troubles psychiatriques. Les variantes prévues pour provoquer une perte de fonction des gènes ont tendance à être rares mais sont très prometteuses pour informer la biologie sous-jacente.
Pour exploiter les informations contenues dans les variantes rares de perte de fonction (LOF), les scientifiques ont effectué une analyse de la charge variante pour le trouble bipolaire en utilisant l'agrégation génique des variantes LOF dans les données de séquençage du génome entier de l'Islande et de la Biobank britannique et en utilisant les données de l'étude bipolaire des exomes (BiPex) efforts de méta-analyse. L'étude a révélé l'association des variantes LOF dans deux gènes (HECTD2 et AKAP11) avec un trouble bipolaire. Les deux associations avec le trouble bipolaire sont nouvelles, mais AKAP11 a déjà été associée à la psychose et à la schizophrénie.
AKAP11 code pour une protéine d'ancrage, que les sous-unités régulateurs de la protéine kinase A (PKA) se lient, conduisant à la confinement de PKA à des emplacements cellulaires spécifiques. HECTD2 code pour une ubiquitine ligase E3, qui ajoute plusieurs groupes d'ubiquitine aux protéines, les étiquetant ainsi pour la destruction par le protéasome. Les produits d'AKAP11 et de HECTD2 interagissent avec GSK3β, une protéine inhibée par le lithium, le stabilisateur d'humeur le plus efficace disponible pour traiter le trouble bipolaire. Ces résultats indiquent le dysfonctionnement de voies cellulaires spécifiques dans le trouble bipolaire et jettent les produits gènes d'AKAP11 et de HECTD2 ainsi que GSK3β en tant que cibles prometteuses dans la recherche de nouveaux traitements pour le trouble bipolaire.
